Pharmazeutische Zeitung online

Enfuvirtid – erster Vertreter der Fusionsinhibitoren

15.09.2003
Datenschutz bei der PZ
Arzneistoffprofil

Enfuvirtid – erster Vertreter der Fusionsinhibitoren

von Thilo Bertsche und Martin Schulz*, Berlin

Resistenzen und sekundäres Therapieversagen stellen zunehmend Probleme der antiviralen HIV-Therapie dar. Mit dem Fusionhemmer Enfuvirtid wird ein neuer Ansatz realisiert, der besonders multiresistenten Patienten einen entscheidenden therapeutischen Fortschritt bringt. Die Substanz wird deswegen am Rande des Apothekertags in Köln mit dem Innovationspreis der Pharmazeutischen Zeitung 2003 ausgezeichnet.

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Aids (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) zählt neben Durchfallerkrankungen, Pneumonien, Tuberkulose und Malaria zu den fünf häufigsten infektiösen Todesursachen. Bisher sind weltweit seit Ausbruch der Pandemie mehr als 60 Millionen Menschen mit HIV infiziert worden, davon circa 70 Prozent in Afrika und etwa 25 Prozent in Südostasien. Seit einigen Jahren ist auch in Osteuropa eine explosionsartige Ausbreitung von HIV zu beobachten.

Es gibt zwei Arten von HIV: Die beiden Virus-Typen HIV-1 und HIV-2 unterscheiden sich in ihrer RNA-Sequenz und Virulenz. HIV-1 kommt in drei Subtypen M, N und O vor, wovon M weltweit am häufigsten ist. Subtypen der Gruppe M sind regional unterschiedlich verteilt. In Europa und USA ist dabei der Typ HIV-1B, in Afrika hingegen HIV-1A, C oder D die häufigste Form. Doppelinfektionen sind möglich, auch Virusrekombinante aus zwei Subtypen werden in zunehmendem Maße beobachtet.

HIV ist ein RNA-haltiges Retrovirus, das durch das HIV-eigene Enzym Reverse Transkriptase seine Erbinformation in DNA übersetzt. Zielzellen sind CD4-Oberflächenantigen-tragende Zellen wie T-Helfer-Lymphozyten, Makrophagen, Monozyten, Langerhans-Zellen der Epidermis und Teile der Mikroglia. Für das Eindringen von HIV-1 in die Zielzellen sind Co-Rezeptoren unerlässlich.

Neben der Schädigung des Immunsystems durch Zerstörung der T-Helferzellen ist eine Schädigung des ZNS charakteristisch. Die beiden wichtigsten Parameter zur Beurteilung der HIV-Progression sind der Anstieg der Viruslast (Viruskopien) und der Abfall der T-Helferzellen (CD4-Zellzahl). Die HIV-Infektion wird klinisch je nach Symptomatik nach CDC (Center for Disease Control, USA 1993) in drei Progressionskategorien A bis C eingeteilt:

Kategorie A
Circa 30 Prozent der Infizierten erkranken drei bis sechs Wochen nach der Erstinfektion an der akuten HIV-Krankheit, einem mononukleoseähnlichen Krankheitsbild. Es ist durch Fieber, Lymphknotenschwellung und Splenomegalie, Angina, Exanthem und Myalgien gekennzeichnet. Der HIV-Antikörpertest ist häufig noch negativ, in der Regel fällt er erst ein bis drei Monate nach der Infektion positiv aus. Können nach etwa sechs Monaten keine HIV-Antikörper nachgewiesen werden, kann eine Infektion mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden.

In der folgenden asymptomatischen Latenzphase ist eine Virusvermehrung im lymphatischen Gewebe zu beobachten. Die Infizierten sind klinisch gesunde Virusträger, die jedoch HIV übertragen können. Die Dauer der Latenzphase beträgt im Mittel mehr als 10 Jahre. Die Latenzphase geht über in die persistierende, generalisierende Lymphadenopathie. Dieses Stadium wird von 40 Prozent der HIV-Infizierten durchlaufen und äußert sich in persistierenden Lymphknotenschwellungen an mindestens zwei extrainguinalen Stellen (außerhalb der Leistengegend). Allgemeinsymptome fehlen, der HIV-Antikörpertest hingegen ist positiv. 30 Prozent der Patienten entwickeln eine seborrhoische Dermatitis.

Kategorie B
Der Aids-related Complex (ARC) ist durch mindestens zwei der folgenden klinischen Befunde charakterisiert, deren Ursachen primäre HIV-Infektionen, häufiger jedoch sekundäre bakterielle oder virale Superinfektionen sind: Nachtschweiß (länger als 1 Monat), unfreiwilliger Gewichtsverlust (größer als 10 Prozent), Fieber (länger als 1 Monat) und Diarrhö (länger als 1 Monat). Außerdem müssen zur Diagnose eines ARC mindestens zwei der folgenden Laborbefunde vorliegen: Verminderung der T-Helferzellen unter 400/µl Blut, Verringerung des T-Helfer-T-Suppressorzellen-Quotienten unter 1, Granulozytopenie oder Thrombozytopenie oder Anämie, Vemehrung der Gammaglobuline sowie Verminderung oder Verlust der Hautreaktion vom verzögerten Typ nach Intrakutantestung.

Die Kategorie B ist weiterhin durch die nicht-Aids-definierten Infektionen beispielsweise Candida, Epstein-Barr-Virus oder Herpes zoster gekennzeichnet. Außerdem treten neurologische Erkrankungen auf.

Kategorie C
Als Kategorie C ist der Ausbruch von Aids klassifiziert. Charakteristisch sind die Aids-Indikatorkrankheiten wie HIV-assoziierte Enzephalopathie mit Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, motorischer Verlangsamung, psychischer Veränderungen, Dementia-Komplex sowie atrophischen Veränderungen im MRT/CT-Befund. Typische opportunistische Infektionen, insbesondere durch Protozoen oder Pilze, sowie bakterielle Infekte durch atypische Mykobakterien, Lungentuberkulose und Virusinfektion durch Cytomegalie, Herpes simplex und Polyomavirus manifestieren in 80 Prozent der Fälle die Aids-Erkrankung. Weiterhin sind häufig Malignome zu beobachten. Charakteristisch ist besonders das Kaposi-Sarkom. Andere Erkrankungen wie interstitielle Pneumonien vor allem bei Kindern oder das Wasting-Syndrom mit Gewichtsverlust von mehr als 10 Prozent, oft mit chronischer Diarrhö und Schwäche einhergehend, können auftreten (1, 2).

Chemische Klassifikation

Enfuvirtid (T-20) stellt ein Polypeptid aus 36 L-Aminosäuren dar. Die Summenformel ist C204H301N51O64. Das Molekulargewicht beträgt 4492,56 (3).

Indikationen und Anwendungen

Enfuvirtid ist in Kombination mit anderen retroviralen Arzneimitteln bei Patienten indiziert, die auf eine umfangreiche Therapie mit den bislang verfügbaren Stoffgruppen (Proteasehemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer, nukleosidische Reverse-Transkritpasehemmer) nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.

Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsregime sollten die Behandlungsgeschichte des Patienten und die Mutationsmuster in Verbindung mit den verschiedenen Arzneistoffen besonders beachtet werden. Sofern verfügbar, können Resistenzuntersuchungen hilfreich sein. Untersuchungen zur Evaluation der Bedeutung eines früheren Therapiebeginns mit Enfuvirtid laufen zurzeit.

Enfuvirtid sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen haben. Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt zweimal täglich 90 mg, die subkutan in den Oberarm, vorderen Oberschenkel oder Bauch injiziert wird. Für Patienten über 65 Jahre liegen keine Kenntnisse vor. Die Erfahrung für Kinder ab sechs Jahren und Jugendliche beruht auf einer sehr begrenzten Anzahl von Patienten. In derzeit laufenden klinischen Studien mit Kindern wird das Dosierungsregime dem Körpergewicht angepasst.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min, für Dialysepatienten oder für Patienten mit Leberfunktionsstörungen können auf Grund fehlender Daten keine Dosierungen empfohlen werden.

Die Handhabung des neuen Medikamentes muss dem Patienten sorgfältig erklärt werden. Nach Zugabe von 1,1 ml Wasser zum Lyophilisat darf die Durchstechflasche nicht geschüttelt oder umgedreht werden, da sonst viel Schaum entstehen kann. Es kann bis zu 45 Minuten dauern, bis das Pulver vollständig gelöst und die Lösung klar und frei von Bläschen ist. Erst dann darf das Medikament injiziert werden. Da die fertige Lösung 24 Stunden im Kühlschrank (Lichtschutz) stabil bleibt, kann der Patient die beiden Tagesdosen auch gleichzeitig zubereiten (4, 5).

 

Therapieempfehlungen zur antiviralen HIV-Behandlung Eine antivirale Therapie sollte immer bei klinischen Symptomen des Immundefekts und bei weniger als 350 CD4-Zellen/µl begonnen werden. Bei CD4-Zellzahlen zwischen 350 und 500/µl sollte ab 50.000 Viruskopien/ml eine Therapie erwogen, ab 100.000 Kopien/ml unbedingt eine Therapie begonnen werden. Um Resistenzentwicklungen zu verhindern oder zu verzögern und gleichzeitig die Viruslast soweit wie möglich zu reduzieren, ist eine Kombinationsbehandlung mit drei antiretroviralen Substanzen erforderlich. Bei hoher Viruslast und bei Aids-definierenden Erkrankungen sollte ein Proteaseinhibitor enthalten sein.

Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) besteht in der Regel aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTI) und einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) oder ein bis zwei Proteaseinhibitoren (PI), wobei die Kombination Zidovudin, Stavudin, Lamivudin, Zalcitabin und Didanosin-Zalcitabin und die Kombinationen der NNRTI untereinander vermieden werden sollten. Nach aktuellen Erkenntnissen aus der ESS30009-Studie ist die Kombination mit Abacavir, Lamivudin und Tenofovir mit einem hohen Nicht-Ansprechen auf die Therapie verbunden. Deswegen ist diese Kombination insbesondere als einmal tägliche Dosierung zur Erstbehandlung nicht geeignet, und bereits eingestellte Patienten sind engmaschig auf ein mögliches Therapieversagen hin zu kontrollieren. Immer sollte ein liquorgängiges Präparat wie Zidovudin oder Stavudin enthalten sein.

Die NNRTI und die PI haben ein breites Spektrum an Interaktionen auf Grund des Metabolismus über das Cytochrom-P450-System. Daher sind Dosierungen und Kontraindikationen jeder HAART individuell für den Patienten zu bestimmen. Für Kinder gelten die gleichen Therapieprinzipien; pharmakologische, virulogische und immunologische Besonderheiten sind jedoch besonders zu berücksichtigen.

Für das Therapiemonitoring stehen CD4-Zellzahl und Viruslast zur Verfügung. Die Medikamentenspiegelmessung (18) erhält zunehmende Bedeutung. Muss die Therapie auf Grund des Wiederanstiegs der Viruslast oder wegen unzureichender Suppression der Virusreplikation nach Therapiebeginn umgestellt werden, ist zuvor ein Resistenztest durchzuführen (1 – 8).

 

Wirkungen und Wirkmechanismus

Enfuvirtid ist der erste Vertreter der therapeutischen Klasse der Fusionshemmer. Diese verhindern als so genannte „Entry-Inhibitoren“ das Eindringen des Virus in die menschliche Zielzelle. Die Substanz verhindert die räumliche Umstrukturierung des Oberflächenglykoproteins GP-41 von HIV-1 und bindet spezifisch an das Virusprotein, wodurch die Fusion zwischen der viralen und der menschlichen Zellmembran blockiert und dadurch das Eindringen der viralen RNA in die Zielzelle verhindert wird. Der Fusionshemmer wirkt damit an einer bislang therapeutisch noch nicht genutzten Zielstruktur. Er benötigt keine intrazelluläre Aktivierung.

Die antivirale Aktivität von Enfuvirtid beruht auf seiner Bindung an ein Heptad-Repeat-Muster (HR1) innerhalb des nativen GP-41 auf der Virusoberfläche. Mutationen an GP-41 wurden bei Patienten im Rahmen von klinischen Studien beobachtet. Kreuzresistenzen mit den bisher eingesetzten Substanzen sind auf Grund der Neuartigkeit des Wirkmechanismus nicht zu erwarten (4 - 7).

Nebenwirkungen

Bei 98 Prozent der 663 evaluierten Patienten traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Beobachtet wurden insbesondere Schmerzen, Verhärtungen, Erytheme, Knoten und Zysten, Pruritus sowie Ekchymosen (Hautblutungen). Laborwertveränderungen wurden ebenfalls sehr häufig beobachtet. Behandlungsbedürftige Eosinophilien traten mit Enfuvirtid und Standardtherapie sehr häufig auf (10,1 Prozent, unter Standardtherapie allein wurde dies nur in 2,4 Prozent der Fälle beobachtet). Unklar ist die Ursache für das vermehrte Auftreten von Pneumonien unter Enfuvirtid zusammen mit Standardtherapie im Vergleich zur Standardtherapie. Eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen findet sich in der Tabelle (4).

 

Nebenwirkungen von Enfuvirtid (4)

OrgansystemNebenwirkungHäufigkeit * Allgemein Infektionen wie Sinusitis, orale Candidose, Herpes simplex, Hautpapillom, Influenza, Follikulitis, 4 Blut und Lymphsystem Lymphadenopathie 4 Stoffwechsel Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Anorexie, 4 Psyche Schlaflosigkeit 5   Depressionen und Angstzustände 4 Nervensystem Kopfschmerzen 5   Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Störungen des Geschmacksempfindens 4 Augen Bindehautentzündung 4 Respirationstrakt Pneumonie, Husten 4 Gastrointestinaltrakt Verstopfung, Schmerzen im Oberbauch, Halsschmerzen, Pankreatitis 4 Haut Juckreiz, Nachtschweiß, trockene Haut und vermehrtes Schwitzen 4 Bewegungsapparat Muskel-, Gelenk-, Rücken-, Gliederschmerzen, Muskelkrämpfe 4 Applikationsstelle Asthenie, grippeähnliche Beschwerden 4

* 1: sehr selten und Einzelfälle (< 0,01 Prozent); 2: selten (0,01 bis < 0,1 Prozent); 3: gelegentlich (0,1 bis < 1 Prozent); 4: häufig (1 bis < 10 Prozent); 5: sehr häufig (10 Prozent und mehr)

 

Kontraindikationen

Eine Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe des Fertigarzneimittels stellt eine Kontraindikation dar.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keine schädlichen Wirkungen auf die fetale Entwicklung. Während einer Schwangerschaft sollte Enfuvirtid nur dann angewandt werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übergeht. Auf Grund des Risikos einer HIV-Übertragung und möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie den Fusionshemmer einnehmen (4).

 

Probleme bei der HIV-Therapie – Bedeutung des Apothekers Langzeitnebenwirkungen wie das Lipodystrophiesyndrom erhalten zunehmende Bedeutung. Das Lipodystrophiesyndrom kann bei allen antiviralen Substanzen auftreten. Es handelt sich hierbei um die Kombination von Fettumverteilung (Lipoatrophie von Gesicht und Extremitäten, intraabdominelle Fettansammlung) und pathologischer Glucosetoleranz sowie Fettstoffwechselstörungen.

Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) wird häufig durch Nebenwirkungen limitiert und verlangt eine gute Compliance des Patienten. Diese sollte mindestens 95 Prozent betragen, um eine Ansprechrate über 80 Prozent zu erzielen. Bereits bei 70 Prozent Compliance ist die Viruslast nach einem halben Jahr nur noch bei 30 Prozent der Patienten unter der Nachweisgrenze. Tatsächlich ist die Compliance von HIV-Infizierten in der Praxis trotz der Schwere der Erkrankung beziehungsweise immer noch ungünstiger Prognose alles andere als zufrieden stellend (13-15).

Gerade in dieser Patientengruppe kann der Apotheker durch eine umfassende, dokumentierte und individuell abgestimmte Begleitung des Patienten im Sinne einer Pharmazeutischen Betreuung maßgeblich die Effizienz der Therapie verbessern. Der Nutzen der wirksamsten Therapien kann nur dann in der Praxis voll ausgeschöpft werden, wenn die Compliance des Patienten sichergestellt ist. Gerade bei der im Rahmen der HIV-Therapie üblichen antiviralen und supportiven Polymedikation, die ein langfristig stabiles Alltagsverhalten verlangt und einen Teil der Patienten überfordert (16, 17), kann durch eine Patientendatei und das Medikationsprofil in der „Hausapotheke“ die medikamentöse Therapie des Patienten effektiv begleitet werden (1 - 8).

 

Wechselwirkungen

Es werden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Enfuvirtid und gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, erwartet.

In einer In-vivo-Untersuchung zeigte der Fusionshemmer in der empfohlenen Dosis von zweimal täglich 90 mg keine hemmende Wirkung auf den Metabolismus der Substrate von CYP 3A4 (Dapson), CYP 2D6 (Debrisoquin), CYP 1A2 (Coffein), CYP 2C19 (Mephenytoin) und CYP 2E1 (Chlorzoxazon).

Interaktionsstudien mit dem potenten CYP-3A4-Inhibitor Ritonavir und dem potenten CYP-3A4-Induktor Saquinavir in Kombination mit einer zusätzlichen Boosterdosis Ritonavir beziehungsweise Rifampicin führten nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Enfuvirtid (4).

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enfuvirtid wurden bei HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern untersucht. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach subkutaner Verabreichung von 90 mg in die Bauchhaut 84,3 ± 15,5 Prozent. Der mittlere Wert für Cmax ist 4,59 ± 1,5 µg/ml und für die AUC 55,8 ± 12,1 µg*h/ml. Die subkutane Absorption ist innerhalb des Dosierungsbereichs von 45 bis 180 mg proportional zur verabreichten Dosis. Für die 90-mg-Dosis ist die subkutane Resorption bei Injektion unter die Bauch-, Oberschenkel- oder Armhaut vergleichbar. In vier separaten Studien lag die mittlere minimale Steady-state-Plasmakonzentration zwischen 2,6 und 3,4 µg/ml.

Das Verteilungsvolumen im steady state bei intravenöser Gabe einer 90-mg-Dosis beträgt 5,5 ± 1,1 l. In HIV-infiziertem Plasma ist Enfuvirtid innerhalb eines Bereiches der Plasmakonzentration von 2 bis 10 µg/ml zu 92 Prozent an Plasmaproteine gebunden. Es ist überwiegend an Albumin und in geringerem Umfang an a-1-saures Glycoprotein gebunden. Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde weder Enfuvirtid durch andere Arzneimittel von seinen Bindungsstellen verdrängt noch verdrängte Enfuvirtid andere Arzneimittel von ihren Bindungsstellen.

Es wird erwartet, dass Enfuvirtid als Peptid in einem katabolen Prozess in seine einzelnen Aminosäuren verstoffwechselt wird, wobei nachfolgend eine Wiederverwendung der Aminosäuren in der Gesamtkörperbilanz erfolgt. In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen und In-vivo-Studien zeigten, dass Enfuvirtid kein Inhibitor der Cytochrom-P450-Enyzme ist. Im Rahmen von In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen und Hepatozyten führt die Hydrolyse der Amidgruppe der C-terminalen Aminosäure Phenylalanin zu einem deamidierten Metaboliten, wobei die Bildung dieses Metaboliten nicht NADPH-abhängig ist. Nach Gabe von Enfuvirtid ist dieser Metabolit in menschlichem Plasma mit einer AUC zwischen 2,6 und 15 Prozent der AUC von Enfuvirtid gefunden worden.

Die Clearance beträgt nach intravenöser Gabe von 90 mg 1,4 ± 0,28 l/h, und die Eliminationshalbwertszeit ist für ein Peptid mit 3,2 ± 0,42 Stunden vergleichsweise lang. Nach einer subkutanen 90-mg-Dosis beträgt die Halbwertszeit von Enfuvirtid 3,8 ± 0,6 Stunden. Masse-Bilanz-Studien zur Bestimmung der Ausscheidungswege wurden beim Menschen nicht durchgeführt.

Die Analyse der Plasmakonzentrationswerte aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Clearance von Enfuvirtid bei Frauen, unabhängig vom Körpergewicht, um 20 Prozent niedriger ist als bei Männern und dass sie unabhängig vom Geschlecht mit steigerndem Körpergewicht zunimmt (20 Prozent höher bei einem 100 kg schweren Patienten und 20 Prozent niedriger bei einem von 40 kg, jeweils im Vergleich zu einem Körpergewicht von 70 kg). Jedoch sind diese Veränderungen klinisch nicht relevant, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Anzeichen für pharmakokinetische Unterschiede zwischen Schwarzen, Weißen und Asiaten existieren nicht.

Die Pharmakokinetik von Enfuvirtid wurde an 32 pädiatrischen Patienten untersucht. Eine Dosierung von 2 mg/kg zweimal täglich (maximal 90 mg zweimal täglich) führte zu ähnlichen Plasmakonzentrationen wie eine Dosierung von 90 mg zweimal täglich bei Erwachsenen. Bei 20 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 6 und 16 Jahren, die die 2 mg/kg Dosis zweimal täglich als Injektion in den Oberarm, vorderen Oberschenkel oder Bauch erhielten, betrug die mittlere Steady-state-AUC 51,4 ± 22,8 µg*h/ml, die Cmax lag bei 5,81 ± 2,35 µg/ml und der Talspiegel (Ctrough) betrug 2,82 ± 1,46 µg/ml (4, 8).

 

Arzneimittelprofil Enfuvirtid ist der wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Fuzeon® des pharmazeutischen Unternehmers Roche Registration Limited, UK. Eine Durchstechflasche enthält 108 mg Enfuvirtid. 1 ml der rekonstruierten Lösung enthält 90 mg Enfuvirtid. Als Hilfsstoffe werden für das Pulver Natriumcarbonat, Mannitol, Natriumhydroxid und Salzsäure verwendet. Als Lösungsmittel dient Wasser für Injektionszwecke.

 

Klinische Prüfung

Klinische Studien der Phase I mit intravenös appliziertem Enfuvirtid demonstrierten bereits eine substanzielle Abnahme der HIV-Viruslast im Plasma ohne schwere Nebenwirkungen. Phase-II-Studien untersuchten sowohl kontinuierliche als auch intermittierende subkutane Gaben. Die intermittierende Injektion erwies sich als pharmakokinetisch überlegen und war mit geringeren Schwierigkeiten bei der Applikation verbunden (9).

Der Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit und damit die Zulassung stützt sich vor allem auf die beiden Studien TORO-1 (10) und -2 (11), in denen mehrfach vortherapierte Patienten mit Multiresistenzen unter anderem in Bezug auf die Beeinflussung von Viruslast (HIV-1-RNA-Kopien) und die T-Helferzellzahl (CD4-Zellzahl) untersucht wurden.

In der TORO-1-Studie („T-20 versus Optimized Regime Only“) wurde in einer offenen randomisierten Phase-III-Studie Enfuvirtid kombiniert mit Standardtherapie gegen alleinige Standardtherapie in Nord- und Südamerika verglichen (10). Patienten, die mindestens sechs Monate mit Arzneistoffen aus den drei Klassen der antiviralen Substanzen behandelt worden waren und Resistenzen auf mindestens zwei dieser Substanzklassen zeigten sowie wenigstens 5000 HIV-1-RNA Kopien/ml im Plasma aufwiesen, wurden in die Studie aufgenommen. Primäres Zielkriterium war bei der auf 48 Wochen angelegten Studie der HIV-1-RNA-Spiegel nach 24 Wochen im Vergleich zur Ausgangslage. Insgesamt 501 Patienten wurden der Randomisierung unterzogen und 491 erhielten nach Behandlungsbeginn wenigstens eine Studienmedikation und Messung von HIV-1-RNA. Die Patienten in den beiden Gruppen waren in Bezug auf demographische, therapeutische und HIV-diagnostische Parameter stratifiziert.

Nach 24 Wochen ergab eine Intention-to-treat-Auswertung in der Enfuvirtid-Gruppe einen Abfall der Viruslast von 1,696 log10 Kopien/ml; ein signifikant besserer Befund als in der Kontrollgruppe mit 0,764 log10 Kopien/ml. Während zusätzliches Enfuvirtid zu einem Anstieg der CD4-Zellzahl um 76 Zellen/µl führte, konnte die Standardtherapie alleine die T-Helferzellen lediglich um 32 Zellen/µl steigern. Dieser signifikante Unterschied bedeutet eine relative Verbesserung durch zusätzliches Enfuvirtid um respektable 58 Prozent. Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 98 Prozent der Patienten mit Enfuvirtid beobachtet. Pneumonien traten in der Enfuvirtid-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Die Weiterbeobachtung der Patienten erbrachte ein weiterhin gutes Ansprechen auf Enfuvirtid. Ersten Angaben zu Folge (6) konnte nach 48 Wochen durch zusätzliches Enfuvirtid die CD-4-Zellzahl um 91 Zellen/µl im Gegensatz zu 45 Zellen/µl unter Standardtherapie erhöht werden. Das heißt, auch nach dem längeren Beobachtungszeitraum von 48 Wochen beträgt der relative zusätzliche Nutzen von Enfuvirtid über 50 Prozent.

Die TORO-2-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer ebenfalls 24-wöchigen Therapie mit Enfuvirtid in Kombination mit einer optimierten antiviralen Therapie gegenüber der optimierten Therapie allein in Europa und Australien (11). Die Einschlusskriterien waren mit denen von TORO-1 identisch. Es wurde 90 mg Enfuvirtid zweimal täglich plus optimierte Standardtherapie mit der optimierten Therapie alleine verglichen. Zu Beginn wurden 512 Patienten randomisiert. Die Patienten wiesen im Median eine vorherige Behandlung von sieben Jahren auf und hatten bereits zwölf verschiedene antivirale Arzneistoffe erhalten. Die Standardtherapie in beiden Gruppen bestand im Mittel aus vier antiviralen Substanzen. Nach 24 Wochen zeigte sich in der Enfuvirtid-Gruppe (n=335) ein Abfall der Viruslast von 1,429 log10 Kopien/ml im Vergleich zu 0,648 log10 Kopien/ml in der Kontrollgruppe (n=169). Der Unterschied von 0,781 log10 Kopien/ml war hochsignifikant. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl war mit beachtlichen 65,5 Zellen/µl unter zusätzlichem Enfuvirtid gegenüber 38,0 Zellen/µl unter alleiniger Standardtherapie wiederum signifikant größer.

 

Wertende Zusammenfassung Mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid steht der erste Arzneistoff einer neuen antiviralen Substanzklasse zur Verfügung. Wie andere HIV-Arzneistoffe darf Enfuvirtid nur in Kombinationsregimen angewendet werden. Auf Grund der fehlenden Kreuzresistenzen zu anderen antiviralen HIV-Arzneistoffen, sollte es derzeit ausschließlich bei HIV-1-infizierten Menschen zum Einsatz kommen, bei denen Reverse-Transkriptaseinhibitoren und Proteaseinhibitoren kontraindiziert oder nicht ausreichend wirksam sind. Die zur Verfügung stehende Menge an Arzneimittel ist derzeit begrenzt. Allerdings möchte Roche bis zum Jahresende statt für geplante 12.000 bis 15.000 Patienten mittlerweile genügend Arzneimittel für 18.000 auf den Markt bringen. In Studien konnte vor allem die Viruslast (HIV-1-RNA Kopien) und T-Lymphozytenzahl (CD-4-Zellzahl) in der therapeutisch schwierigen Behandlungsgruppe multiresistenter HIV-Patienten positiv beeinflusst werden. Inwieweit der weitere Verlauf der HIV-Erkrankung oder die Mortalität durch Enfuvirtid positiv beeinflusst wird, ist derzeit noch nicht abzuschätzen. Als Nebenwirkungen treten vor allem Überempfindlichkeitsreaktionen und erhöhte Infektionsraten auf. Die subkutane Applikation kann für den Patienten Probleme bei der Handhabung mit sich bringen und geht bei fast allen Anwendungen mit Lokalreaktionen einher. Das geringe Interaktionspotential bietet praktische Vorteile bei der individuellen Einstellung der antiviralen und supportiven Medikation.

 

Literatur

  1. Herold, G., Innere Medizin. Eigenverlag, Köln, 2003.
  2. Robert-Koch-Institut (RKI), Prinzipien der Therapie der HIV-Infektion. www.rki.de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/PDF/PRINZIPF.PDF (Stand: 01.08.2003).
  3. ABDATA, Pharmazeutische Stoffliste. Eschborn 2002.
  4. Fachinformation Fuzeon®. Roche, Stand Mai 2003.
  5. N.N., Peptid T-20 bereichert Therapiearsenal. MMW-Forstschr. Med. Sonderheft 1, 145 (2003) 55 - 57.
  6. N.N., Fuzeon works better in less advanced disease. Scrip 2868 (2003) 19.
  7. Barretina, J., et al., Anti-HIV-1 activity of enfuvirtide (T-20) by inhibition of bystander cell death. Antivir. Ther. 8 (2003) 155 - 161.
  8. Zhang, X., et al., Pharmacokinetics of plasma enfuvirtide after subcutaneous administration to patients with human immunodeficiency virus: Inverse Gaussian density absorption and 2-compartment disposition. Clin. Pharmacol. Ther. 72 (2002) 10 - 19.
  9. Chen, R.Y., et al., Enfuvirtide. Expert. Opin. Investig. Drugs. 11 (2002) 1837 - 1843.
  10. Lalezari, J.P., et al., Enfuvirtide, an HIV 1 fusion inhibitor, for drug resistant HIV infection in North and South America. N. Engl. J. Med. 348 (2003) 2175 - 2185.
  11. Lazzarin, A., et al., Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N. Engl. J. Med. 348 (2003) 2186 - 2195.
  12. AMK, Rote-Hand-Brief: Kombinationsbehandlung mit Abacavir, Lamivudin und Tenofovir. Pharm. Ztg. 149, 31 (2003) 2871 - 2872.
  13. Crespo-Fierro, M., Compliance/adherence and care management in HIV disease. J. Assoc. Nurses AIDS Care. 8 (1997) 43 - 54.
  14. Daniel, S.J., Compliance with infection-control procedures and attitudes of oral health care providers toward patients with HIV/AIDS: a synthesis of the literature. J. Dent. Hyg. 72 (1998) 33 - 45.
  15. Paterson, D.L., et al., Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann. Intern. Med. 133 (2000) 21 - 30.
  16. Fittschen, B., Compliance im Rahmen der medikamentösen Behandlung von HIV- und AIDS-Patienten. Bundesgesundhbl. Gesundheitsforsch. Gesundheitsschutz 44 (2001) 20 - 31.
  17. Escobar, I., et al., Factors affecting patient adherence to highly active antiretroviral therapy. Ann. Pharmacother. 37 (2003) 775 - 781.
  18. Schulz, M., Schmoldt, A., Therapeutic and toxic blood concentrations of more than 800 drugs and other xenobiotics. Pharmazie 58, 7 (2003) 447 - 474.

 

Anschrift der Verfasser:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
Jägerstraße 49/50
10117 Berlin

Top

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa