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Imatinib als Joker

29.08.2005
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PZ-Innovationspreis 2002

Imatinib als Joker

von Elke Wolf, Rödermark

Präzise in der Wirkung, nebenwirkungsarm und noch effektiv, wenn andere Medikamente bereits versagt haben: Das waren die Eigenschaften, mit denen sich Imatinib (Glivec®) 2002 den PZ-Innovationspreis verdiente. Heute ist die Substanz aus der Tumortherapie nicht mehr wegzudenken. Doch vermehrte Resistenzbildungen trüben die Euphorie.

Mit Imatinib ist in der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie ein Durchbruch gelungen, hieß es bei seiner Markteinführung. Bis dahin galt bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML), für die keine Knochenmarkstransplantation infrage kommt, als Standard die Therapie mit Interferon-α. INF-α bietet die Möglichkeit, die Progression aufzuschieben, so dass sich eine mittlere Lebensverlängerung von ein bis zwei Jahren erreichen ließ. Nachteil ist die vergleichsweise hohe Toxizität.

Mit Imatinib sieht die Lage besser aus: So normalisiert sich bei Patienten in der First-line-Therapie das Blutbild innerhalb der ersten drei Monate. Auch die Zahl der Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom (der Anteil der Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten bei CML wird in der Literatur mit über 90 Prozent angegeben, vermutlich liegt er aber nahezu bei 100 Prozent, da durch neuere Methoden wie Polymerase-Kettenreaktion die Translokation noch besser nachgewiesen werden kann) ging zurück. Diese zytologische Remission zeigten 82 Prozent der Behandelten nach 30 Monaten medianer Beobachtung. Insgesamt überleben nach knapp drei Jahren etwa 98 Prozent der Patienten. Zudem ist positiv, dass der Behandlungserfolg nicht durch starke Nebenwirkungen erkauft werden muss.

Imatinib war der erste Tyrosinkinase-Hemmer. Das maßgeschneiderte Therapeutikum blockiert gezielt eine Gruppe von Enzymen, die unter anderem die unkontrollierte Produktion entarteter Leukozyten katalysiert. Die meisten CML-Patienten haben im Erbgut das Philadelphia-Chromosom. Es entsteht, wenn die Enden der Chromosomen 22 und 9 gegeneinander vertauscht sind. Dieser Austausch im Erbgut hat fatale Folgen: Das Gen, das für die Tyrosinkinase ABL codiert, wird mit dem BCR-Gen fusioniert. So steigt die Aktivität der Kinase deutlich an. Die ABL-Kinase beschleunigt die Zellteilung und unterdrückt die Apoptose. Imatinib blockiert unter anderem die ABL-Kinase und verhindert so die unkontrollierte Vermehrung der entarteten Zellen.

Mutationen schmälern den Erfolg

Doch ein kräftiger Wermutstropfen trübt die Hoffnung vieler Leukämie-Patienten. Bei knapp 20 Prozent von ihnen versagt der Tyrosinkinase-Hemmer, weil sie immun geworden sind. Schuld daran sind einzelne Mutationen im Gen, das für die Tyrosinkinase codiert, die zu einer Formveränderung des Proteins führen, so dass Imatinib nicht mehr binden kann. Die Hemmung unterbleibt und die Krebszellen können sich weiterhin ungebremst teilen. Eine neue Variante des Wirkstoffs namens BMS-354825, die im Tiermodell und Zellkulturversuchen bereits erfolgreich getestet wurde und sich jetzt in Phase-I-Studien befindet, könnte diesen Patienten vielleicht helfen. BMS-354825 bindet zwar ebenso wie Imatinib an die Tyrosinkinase, ist jedoch nicht ganz so spezifisch. Daher kann es auch an das Protein binden, wenn dieses nach Mutationen in seiner Form leicht verändert ist.

Anwärter für andere Tumorarten

Imatinib ist mittlerweile nicht nur bei CML, sondern auch bei metastasierten oder inoperablen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) die einzig wirklich effektive medikamentöse Therapie. Grund dafür ist die Hemmung einer weiteren Tyrosinkinase namens c-kit. Diese ist in den GIST von 88 Prozent der betroffenen Patienten in unterschiedlichen Mutationen zu finden. C-kit bindet natürlicherweise den als Stammzellfaktor bezeichneten Wachstumsfaktor. Infolge der genetischen Veränderungen lagern sich jedoch zwei der transmembranären Kinasen zu einem Homodimer zusammen und bewirken eine kontinuierliche ligandenunabhängige Signaltransduktion.

In Studien haben sich Tumoren zu 50 bis 70 Prozent zurückgebildet, das Tumorwachstum ist bei bis zu 90 Prozent der Patienten gehemmt, ein Fortschreiten der Erkrankung ist nur in 15 Prozent der Fälle beobachtet worden. Das progressionsfreie Überleben beträgt nach einem Jahr 70 Prozent und nach zwei Jahren 50 Prozent. Doch auch hier schmälern vermehrte Resistenzen die Freude über die neue Therapieoption. Doppelblinde Phase-III-Studien mit dem neuen Tyrosinkinase-Hemmer SU 11248 machen jedoch Mut, weil dieser auch noch nach Imatinib-Versagen anspricht.

Derzeit wird Imatinib als heißer Anwärter für die Therapie anderer Tumorarten gehandelt. So stellt der Enzymhemmer beim malignen Hirntumor Glioblastoma multiforme eine neue Behandlungsoption dar. Imatinib erzielte in ersten Studien in Kombination mit Hydroxyurea gute Ansprechraten. Diese lagen bei etwa 40 Prozent bei Chemotherapie-refraktären Patienten. Auch in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie könnte Imatinib künftig eine Rolle spielen. Phase-I- und -II-Studien deuten darauf hin, dass der Enzymhemmer in Kombinationstherapien als Chemosensitizer dienen könnte.

 

Wissen Sie's noch? Zehnmal hat die Pharmazeutische Zeitung bereits den PZ-Innovationspreis vergeben und damit seit 1995 das jeweils innovativste Arzneimittel eines Jahres gewürdigt. Können Sie sich noch an die ehemaligen Preisträger erinnern? Die PZ stellt in einer Serie die zehn Kandidaten der letzten Jahre vor, bevor dann auf dem Deutschen Apothekertag in Köln die Innovation 2005 gekürt wird. Worauf beruht das neue Wirkprinzip? Waren die Arzneistoffe im Nachhinein wirklich wegweisend? Und haben sie gehalten, was man sich zu ihrer Markteinführung versprochen hat? Das sind die Fragen, die die PZ in dieser Serie beantwortet.

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