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Valproinsäure hält Krebszellen in Schach

19.08.2002  00:00 Uhr

Valproinsäure hält Krebszellen in Schach

von Hannelore Gießen, München

Valproinsäure ist in der Pharmazie ein alter Bekannter. Seit 30 Jahren wird der Wirkstoff gegen Epilepsie eingesetzt. Vor kurzem machten Forscher jedoch eine interessante Entdeckung: Das Antiepileptikum kann Krebszellen abtöten.

Valproinsäure ist eine chemisch einfache Substanz, strukturell verwandt mit Gamma-Aminobuttersäure. Sie gehört zu den Antiepileptika der zweiten Generation und wird seit langem mit gutem Erfolg eingesetzt. Begrenzt haben ihren Einsatz die teratogenen Eigenschaften: Nimmt eine werdende Mutter während der Schwangerschaft Valproinsäure ein, kann der Embryo schwere Missbildungen an Kopf und Rückenmark erleiden. Dass die antiepileptische Wirkung jedoch einem anderen Mechanismus folgt als die embryotoxische, war schon bekannt. So planten Wissenschaftler des Georg-Speyer-Haus in Frankfurt und vom Forschungszentrum Karlsruhe, eine nicht-teratogene Variante von Valproinsäure abzuleiten. Dabei machten sie eine interessante Entdeckung.

Valproinsäure greift in einen wesentlichen Prozess der Genaktivierung ein. Die DNA liegt in der Zelle nicht als wirrer langer Faden vor. Ein Blick durchs Elektronenmikroskop ins Innere eines Chromosoms zeigt eine perlschnurartige Anordnung: Etwa 200 Basenpaare der DNA sind jeweils um einen Kern aus acht Histonproteinen gewickelt. Dabei ragen die Enden dieser Histonproteine aus dem Nukleosom heraus und können modifiziert werden, beispielsweise durch Acetylierung. An diesem Regulationsprozess sind zwei Enzymgruppen beteiligt: Histonacetyltransferasen neutralisieren durch Anhängen einer Acetylkette die positiv geladenen Lysinreste der Histonenden. Damit können andere Proteine leichter die weiter innen liegende Erbinformation ablesen. Umgekehrt erschweren Histondeacetylasen als Gegenspieler den Zugang, indem sie Acetylreste von Histonproteinen entfernen. Für die Genexpression sind diese Vorgänge von entscheidender Bedeutung. Die Packungsdichte des aufgerollten Chromatins reguliert die Aktivität von Genen: Acetylierte Histone begünstigen sie, fehlende Acetylierung hemmt sie.

Modulation der Genaktivität

Die Wissenschaftler haben nun entdeckt, dass Valproinsäure das Enzym Histonacetylase hemmt und damit die Dichte der DNA-Verpackung lockert. Über den Acetylierungsgrad von Histonen moduliert der Wirkstoff die Genaktivität. Eine verstärkte Genaktivität führt vermutlich auch zu Missbildungen. Offensichtlich ist die Embryonalentwicklung besonders anfällig für Störungen in diesem Kontrollmechanismus. In gesunden Körperzellen eines erwachsenen Organismus kann das Signalsystem die Störung kompensieren.

In kranken Zellen ist die Situation anders. Die Regulation der Genexpression ist ein wesentlicher Aspekt bei der Tumorgenese. Beispielsweise differenzieren bei einer akuten Leukämie die Vorläuferzellen der Leukozyten nicht ordnungsgemäß. Sie bleiben auf einem für den Organismus sinnlosen Zwischenstadium stehen, vermehren sich aber massenhaft. Gene, die das Reifen der Leukozyten steuern, sind offensichtlich blockiert. Inhibitoren der Histondeacteylase können die Differenzierungsblockade teilweise wieder aufheben oder den Zelltod induzieren.

Schon seit einiger Zeit sind Substanzen bekannt, die wie Valproinsäure die DNA auf den Nukleosomen modulieren. Alle bisher getesteten Substanzen eignen sich jedoch nicht als Arzneistoffe; sie entwickeln entweder erhebliche Nebenwirkungen oder sind schlecht bioverfügbar. Das pharmakologische Profil eines Klassikers wie Valproinsäure ist dagegen schon lange erstellt. Den bisherigen Untersuchen nach liegt die für die Tumorhemmung notwendige Dosis weit unter der Toxizitätsschwelle.

Vom Labor zur klinischen Prüfung

Inzwischen wurde die Wirkung von Valproinsäure auf Brustkrebszellen im Tierversuch bestätigt. Doch auch in Zellkulturen vorliegende humane Leukämiezellen wurden erfolgreich behandelt. Der Arzneistoff induzierte dabei entweder die Differenzierung zur reifen Immunzelle oder leitete den kontrollierten Zelltod ein. Damit sind Vorarbeiten geleistet, um Valproinsäure auch an Patienten mit Leukämie, Brustkrebs- oder Dickdarmtumoren zu testen. Solche Studien werden vom Georg-Speyer-Haus zusammen mit dem Europäischen Institut für Onkologie in Mailand und der Onkologie am Nordwest-Krankenhaus in Frankfurt initiiert.

Jetzt wollen die Forscher noch die Gene identifizieren, deren Blockade durch Valproinsäure aufgehoben wird. Denn nur ein Drittel der bisher getesteten Tumorzelllinien sprach auf eine Behandlung mit Valproinsäure an. Erst wenn die Gene genau erkannt sind, könnte ein möglicher Therapieerfolg bei Tumoren abgeschätzt werden. Dieselbe Wirkungskomponente der Valproinsäure, die für die Teratogenität verantwortlich ist, begründet möglicherweise ein neuartiges Konzept in der Tumortherapie. Top

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