Guanylatcyclase

Konkurrenz für organische Nitrate

von Christian Wetzler, Eschborn

Das Leverkusener Pharmaunternehmen Bayer forscht an der Entwicklung von Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase als Alternative zu organischen Nitraten. Erste Studien verliefen Erfolg versprechend.

Die neuen Wirkstoffe wie BAY 58-2667 greifen in die gleichen Stoffwechselwege ein, die auch durch organische Nitrate moduliert werden. Obwohl Nitrate seit fast 150 Jahren die Grundlage der medikamentösen Behandlung von Herzkreislauf-Erkrankungen wie Angina pectoris bilden, konnte der genaue Wirkungsmechanismus erst in den 80er Jahren aufgeklärt werden.

Wie sich herausstellte, handelte es sich bei dem zunächst als endothelialer Relaxationsfaktor (EDRF) bezeichnetem Molekül um Stickstoffmonoxid (NO). In den glatten Muskelzellen aktiviert NO die lösliche Guanylatcyclase, indem es an dessen prosthetische Häm-Gruppe bindet. Die Guanylatcyclase katalysiert die Bildung des sekundären Botenstoffs cGMP aus GTP. cGMP wiederum reguliert eine Reihe weiterer Mediatoren und Ionenkanäle, die die Abnahme intrazellulärer Calciumionen und damit die Relaxation der glatten Muskelzellen vermitteln.

Diese Zusammenhänge waren für die pharmakologische Grundlagenforschung von so großer Bedeutung, dass das Wissenschaftsmagazin Science NO zum Molekül des Jahres 1992 kürte. Sechs Jahre später erhielten die amerikanischen Pharmakologen Robert Furchgott, Louis Ignarro und Ferid Murad für ihre Verdienste bei der Aufklärung der Physiologie der NO-vermittelten Gefäßrelaxation den Nobelpreis für Medizin und Physiologie.

Mit Hilfe dieser Erkenntnisse ließ sich auch die gefäßrelaxierende Wirkung von Nitroglycerin und verwandter organischer Nitrate erklären. Diese Verbindungen sind in der Lage exogenes NO freizusetzen, was in der Gefäßwand den oben beschriebenen Reaktionsweg auslöst. Hierdurch wird der Mangel an NO, der für endotheliale Dysfunktion charakteristisch ist, aufgehoben.

Viel versprechende Alternative

Die neuartigen Substanzen aus der Bayer-Forschung aktivieren die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von NO. Die Arbeitsgruppe um Dr. Johannes-Peter Stasch, Pharmaforschungszentrum der Bayer AG, Wuppertal, veröffentlichte nun ihre Studienergebnisse im British Journal of Pharmacology.

Chemisch gesehen handelt es sich bei dem untersuchten Guanylatcyclase-Aktivator BAY 58-2667 um eine Aminodicarbonsäure, die man im Rahmen eines Hochdurchsatz-Screenings identifizierte. Im Experiment wirkte das Molekül stark gefäßerweiternd, hemmte aber im Gegensatz zu den Nitraten die Plättchenaggregation. In Tierstudien beobachteten die Forscher eine starke antihypertensive Wirkung. Offensichtlich bindet der Wirkstoff an einen anderen Ort der löslichen Guanylatcyclase als das natürliche Substrat NO, da nach Abtrennung der prosthetischen Häm-Gruppe ebenfalls eine Enzym-Aktivierung zu beobachten war.

Von Aktivatoren der Guanylatcyclase verspricht sich Bayer Nitrat-ähnliche Wirkungen ohne die typischen Nebenwirkungen wie Toleranzentwicklung und Nitrat-Kopfschmerzen. Tatsächlich zeigten Vertreter dieser Wirkstoffgruppe in der klinischen Prüfung ausgeprägte Effekte auf das Herzkreislauf-System, ohne dass Kopfschmerzen auftraten. Die neuen Verbindungen könnten eine neue Alternative zu der Therapie von Bluthochdruck, Herzschwäche, koronarer Herzkrankheit, Arteriosklerose und Thrombose bieten.

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