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Neuer Antikörper gegen Darmkrebs

05.07.2004  00:00 Uhr

Cetuximab

Neuer Antikörper gegen Darmkrebs

von Brigitte M. Gensthaler, München

Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die auf eine Chemotherapie nicht mehr ansprechen, haben eine schlechte Prognose. Der neue monoklonale Antikörper Cetuximab kann eine Remission oder Tumorstabilisierung einleiten.

Ein Großteil der soliden Tumoren exprimiert den Epidermal Growth Factor Rezeptor EGFR, der zur Familie der HER- (oder erb-B) -Wachstumsfaktoren gehört. Das 170 kDa große Glykoprotein besteht aus drei Bereichen: eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, ein transmembranärer lipophiler Abschnitt sowie eine intrazelluläre Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion. Bindet ein spezifischer Ligand, zum Beispiel EGF oder TGF-a (Transforming Growth Factor alpha), an der Zelloberfläche an den Rezeptor, dimerisiert dieser und stößt eine Reaktionskaskade im Zellinneren an. In der Folge katalysiert die Tyrosinkinase die Phosphorylierung von Proteinen, die als Signaltransduktoren wirken. Letztlich werden Gentranskription und DNA-Replikation im Zellkern angeregt. Diese Signale befähigen die Zelle zur Reifung und Proliferation, Angiogenese und Metastasierung.

Diese zentrale Funktion macht den EGFR als Target in der Tumortherapie hoch interessant. Viele Strategien zur EGFR-Inhibition wurden erprobt; zwei Ansätze sind inzwischen zugelassen. Zum einen können kleine Moleküle wie Gefitinib (Iressa®) intrazellulär die EGFR-Tyrosinkinase blockieren. Zum anderen kann man mit monoklonalen Antikörpern die extrazelluläre Rezeptordomäne besetzen und damit die Ligandenbindung und Signalweiterleitung verhindern. Über diesen Mechanismus wirkt der monoklonale chimäre Antikörper Cetuximab, der Ende Juni von der EMEA zugelassen wurde (Erbitux®; Merck).

Einsatz nach Irinotecan-Versagen

In der Standardtherapie des Kolorektalkrebses wird heute eine Kombination des Antimetaboliten 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure (FA), meistens plus Irinotecan (FOLFIRI-Regime) oder Oxaliplatin (FOLFOX) eingesetzt. Sprechen die Patienten darauf nicht mehr an, kann Cetuximab eingesetzt werden, da er eine Irinotecan-Resistenz überwinden kann, erklärte Professor Dr. Claus-Henning Köhne von der TU Dresden bei der Erführungspressekonferenz. Gemäß Zulassung muss vorher durch immunhistochemische Färbung nachgewiesen werden, dass der Tumor EGFR exprimiert.

In der BOND-Studie bekamen 218 Patienten Cetuximab plus Irinotecan, 111 nur den Antikörper. Die Kombination verdoppelte die Rate der Patienten, die mit einer Voll- oder Teilremission reagierten, von 11 auf 23 Prozent. Bezog man die Patienten mit ein, deren Tumor sich stabilisierte, lag die Ansprechrate bei 55 Prozent unter der Kombination gegenüber 32 Prozent mit der Monotherapie. Die progressionsfreie Überlebenszeit verlängerte sich von 1,5 auf 4,1 Monate. Allerdings zeigte sich kein Vorteil bei der Gesamtüberlebenszeit (6,9 versus 8,6 Monate).

Ansprechen nicht vorhersehbar

Bislang ist es nicht möglich vorherzusagen, welche Patienten auf den Antikörper ansprechen werden, sagte Professor Dr. Hansjochen Wilke vom Klinikum Essen Mitte. Weder die Färbeintensität beim EGFR-Nachweis noch Zahl oder Art der Vorbehandlungen korrelieren mit der Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs. Allerdings haben Patienten, die mit schweren akneartigen Hautausschlägen reagieren, eine größere Chance, von der Behandlung zu profitieren.

Die Hauttoxizität ist eine spezifische und häufige Nebenwirkung unter Cetuximab. Hautreaktionen treten bei acht von zehn Patienten auf, davon sind etwa 15 Prozent schwer ausgeprägt. Nach Erfahrungen des niedergelassenen Onkologen Dr. Antonis Tsamaloukas aus Hilden ist die Akne mit Tetracyclinen peroral oder Lokaltherapeutika beherrschbar.

Neue Indikationen

Derzeit laufen vier Studien, in denen Erbitux zusätzlich zu einem FOLFIRI- oder FOLFOX-Regime in der Ersttherapie des kolorektalen Tumors eingesetzt wird. Die Remissionsraten lagen in den kleinen Studien bei 43 bis 81 Prozent, bei manchen Patienten wurde sogar eine Operation möglich, berichtete Köhne. Nur 5 bis 10 Prozent sprachen gar nicht auf die komplexe Behandlung an.

Neue Hoffnung könnte der Antikörper für Menschen mit Kopf-Hals-Tumoren bringen. Wilke berichtete von einer Phase-III-Studie mit 424 Patienten, die an fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen an Kopf und Hals litten. Die Kombination von Bestrahlung und wöchentlicher Cetuximab-Infusion verdoppelte die mittlere Überlebenszeit von 28 auf 54 Monaten gegenüber der alleinigen Strahlentherapie. Auch bei nicht kleinzelligem Bronchialkrebs wird der Antikörper derzeit getestet.

Für den Onkologen erfüllt das neue Medikament eine „Starterfunktion“ für eine neue Wirkstoffklasse. Jetzt würden Variationen, zum Beispiel Therapiepausen, Dosissteigerung oder -reduktion, erprobt. Zudem weiß man bislang nicht, wie lange die Wirksamkeit bei Respondern anhält, sagte Wilke in der Diskussion. Die längste Therapie mit Irinotecan plus Cetuximab habe bei ihm bislang zehn Monate gedauert. Top

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