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Palonosetron und Zonisamid

04.07.2005  00:00 Uhr
Neu auf dem Markt

Palonosetron und Zonisamid

von Brigitte M. Gensthaler und Kerstin A. Gräfe, Eschborn

Im Juni kamen zwei neue Arzneistoffe auf den Markt. Palonosetron ist zugelassen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie und wird pro Therapiezyklus nur einmal als Bolus injiziert. Das Antiepileptikum Zonisamid wird als Zusatztherapie gegeben und reduziert die Anfallsfrequenz bei fokaler Epilepsie.

Palonosetron

Seit der Einführung von Ondansetron haben Serotonin-5HT3-Antagonisten einen festen Platz in der Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten, die eine emetogene Chemotherapie bekommen. Nach Ondansetron, Dolasetron, Granisetron und Tropisetron kam im Juni mit Palonosetron der fünfte Vertreter dieser Wirkstoffklasse auf den deutschen Markt (Aloxi® 250 µg Injektionslösung, Ribosepharm).

Palonosetron unterscheidet sich von seinen Vorgängern in der Pharmakokinetik. Es hat eine lange terminale Halbwertszeit von 40 Stunden (Ondansetron 4 h, Granisetron 9 h) und bindet etwa 100fach stärker an den 5-HT3-Rezeptorsubtyp (pKi 10,45; Ondansetron 8,39, Dolasetron 7,7). Der neue Arzneistoff ist zugelassen zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie und zur Vorbeugung von Beschwerden (akut und verzögert auftretend) bei mäßig emetogener Therapie. Vorteil für die Patienten: Er wird nur einmal pro Therapiezyklus als Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie intravenös injiziert (250 µg). Wie üblich, kann Palonosetron mit Corticosteroiden wie Dexamethason kombiniert werden.

Der Neuling wird zu etwa 40 Prozent unverändert renal eliminiert, weitere 50 Prozent werden vorwiegend über CYP2D6 zu nahezu unwirksamen Metaboliten umgewandelt. Dennoch beeinflusst die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Inhibitoren oder -Induktoren die Clearance von Palonosetron nicht. Eine Dosisanpassung ist weder bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen noch bei älteren Menschen erforderlich.

Palonosetron wurde in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit 1132 Patienten, die eine mäßig emetogene Therapie bekamen, gegen 32 mg Ondansetron und 100 mg Dolasetron getestet. Die Testsubstanz schützte vergleichbar gut wie Dolasetron und besser als Ondansetron vor akuter Übelkeit und Erbrechen (Auftreten innerhalb von 24 Stunden; primärer Endpunkt). Überlegen war sie beim Schutz vor verzögertem Erbrechen (24 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie, sekundärer Endpunkt). In einer Doppelblindstudie mit 667 Patienten unter hoch emetogener Therapie war Palonosetron ebenso wirksam wie Ondansetron gegen akute Beschwerden. An den Folgetagen wirkte der Neuling etwas besser und die Zeit bis zum ersten Erbrechen war länger.

Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Obstipation. Patienten mit bekannter Obstipation oder Verdacht auf einen subakuten Ileus sollten daher überwacht werden. In einer offenen Verlängerungsstudie mit 875 Patienten, die bereits an einer der Phase-III-Studien teilgenommen hatten, blieben Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron über vier Chemotherapiezyklen erhalten.

Zonisamid

Das Antiepileptikum Zonisamid, das in Japan bereits seit 1989 auf dem Markt ist, ist in Deutschland seit Mitte Juni im Handel (Zonegran® 25 mg, 50 mg, 100 mg, Eisai GmbH). Das Benzisoxazol-Derivat ist bei Erwachsenen zur Zusatztherapie fokaler (partieller) epileptischer Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung zugelassen.

Trotz der Einführung mehrerer neuer Antiepileptika wird bei 20 bis 40 Prozent der Patienten das primäre Therapieziel der Anfallsfreiheit nicht erreicht. Große Hoffnungen werden daher auf Zonisamid gesetzt, da es in Studien bei diesen therapierefraktären Patienten Responderraten bis zu 50 Prozent erreichte. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht geklärt. Zum einen scheint die Substanz auf spannungsabhängige Natrium- und Calciumkanäle zu wirken und so die synchronisierte neuronale Entladung zu unterbrechen. Als Folge wird die Verbreitung von Krampf-Entladungen reduziert und eine epileptische Aktivität unterbunden. Zum anderen vermutet man eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition.

Das Medikament muss der bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die empfohlene anfängliche Tagesdosis beträgt 50 mg; aufgeteilt in zwei Einzeldosen, die unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach einer Woche kann die Dosis auf 100 mg täglich und anschließend in wöchentlichen Abständen in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Tagesdosen von 300 bis 500 mg haben sich als wirksam erwiesen.

Das Antiepileptikum wird nach oraler Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Die lange Halbwertszeit von 63 Stunden erlaubt eine ein- oder zweimal tägliche Gabe bei konstanter Dosierung. Sowohl Halbwertszeit als auch der Zeitpunkt bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax = zwei bis fünf Stunden) bleiben in therapeutischen Dosierungen (200 bis 800 mg/Tag) konstant. Zonisamid wird hauptsächlich über die Niere, davon zu 15 bis 30 Prozent unverändert, ausgeschieden. Etwa 20 Prozent werden in einen antiepileptisch inaktiven Metaboliten umgewandelt. Der restliche Anteil wird durch CYP3A4 und CYP2D6 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP) abgebaut.

Im Gegensatz zu einigen älteren Antiepileptika beeinflusst Zonisamid weder das Cytochrom-System relevant noch verändert es durch Autoinduktion die eigene Metabolisierung. Der Stoffwechsel von Carbamazepin, Valproat, Phenytoin und Lamotrigin bleibt unverändert.

Die Zulassung basiert auf vier placebokontrollierten Doppelblindstudien von bis zu 24 Wochen Dauer. Zonisamid wurde in einer Dosierung von 300 bis 500 mg täglich bei insgesamt 848 therapierefraktären Patienten mit einfach-fokalen und komplex-fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung in Europa und den USA untersucht. Je nach Dosierung lag die Responderrate, das heißt, die Zahl der Patienten, bei denen sich die Zahl der Anfälle halbierte, zwischen 30 und 50 Prozent. Häufigste Nebenwirkungen waren Schläfrigkeit (17 Prozent), Schwindel (13 Prozent) und Anorexie (13 Prozent). Für die akzeptable Verträglichkeit von Zonisamid spricht die im Vergleich zu Placebo geringe Zahl an Patienten, welche die Studie abbrachen (12 versus 6 Prozent). Top

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