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Neue Therapieoption bei pulmonaler Hypertonie

17.06.2002  00:00 Uhr

Bosentan

Neue Therapieoption bei pulmonaler Hypertonie

von Ulrich Brunner, Bensberg

Seit zwei Wochen vertreibt das junge schweizerische Pharmaunternehmen Actelion in Deutschland den Endothelin-1-Rezeptorantagonisten Bosentan.

1988 entdeckte der japanische Forscher Masashi Yanagisawa den körpereigenen Botenstoff Endothelin-1 (ET-1). Er identifizierte das aus 21 Aminosäuren zusammengesetzte Peptid, das hauptsächlich von Endothel- und Muskelzellen synthetisiert und sezerniert wird, als einen der stärksten endogenen Vasokonstriktoren. Bereits kurze Zeit später beschrieben Forscher die beiden zugehörigen Rezeptortypen ETA und ETB, über die an glatten Muskelzellen und Endothelzellen sowie Fibroblasten die Wirkung des Proteins vermittelt wird.

Die israelische Erdviper Atractaspis egaddensis bringt ihre Beute mit einer verwandten Substanz zur Strecke. Ihr Gift Sarafotoxin unterscheidet sich vom humanen Endothelin-1 durch sieben Aminosäuren. Nach einem Biss stirbt das Opfer auf Grund des potenten Vasokonstriktors innerhalb von Minuten am Herztod.

Schon Anfang der 90er-Jahre beschäftigte sich eine Forschergruppe der Baseler Roche AG intensiv mit dem neuen Target. Beim Hochdurchsatz-Screening identifizierte man bald den ersten ETA/B-Antagonisten Bosentan. Kurze Zeit später folgte das hydrophile Analogon Tezosentan.

"Bei Roche hatte ein Arzneistoff keine Chance, der sich vermutlich nur für eine sehr enge Indikation wie die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) eignet", skizzierte Dr. Walter Fischli von Actelion, der damals noch beim Schweizer Pharmariesen forschte, den Werdegang des neuen Arzneistoffs bei der Einführungspressekonferenz in Bensberg. Heute leitet Fischli die Forschungsabteilung des jungen Schweizer Biotech-Unternehmens Actelion. Er und zwei seiner Kollegen entschlossen sich 1997 zum Start-up. Ein Jahr später erwarben sie von Roche die Lizenzrechte für Bosentan und Tezosentan. Heute beschäftigt Actelion weltweit 450 Mitarbeiter.

Missverhältnis zwischen Prostacyclin und Endothelin

Es gibt kaum verlässliche Zahlen, wie viele Menschen in Deutschland an PAH leiden. Privatdozent Dr. Ralf Ewert vom Klinikum an der Universität Greifswald rechnet bei einer hohen Dunkelziffer mit drei bis fünf Patienten pro 100.000 Einwohner. Die PAH sei kein isoliertes Krankheitsbild, sondern beschreibe einen pathologischen Zustand. Dabei steigt der Blutdruck im kleinen Kreislauf zwischen der rechten Herzhälfte, der Lunge und dem linken Herzen rapide. Der Kreislauf transportiert das sauerstoffarme Blut zur Lunge und von dort mit Sauerstoff angereichert weiter zur linken Herzhälfte.

Oft werden die ersten Anzeichen der Krankheit, Luftnot bei Belastung und Müdigkeit, vom Betroffenen selbst nicht wahrgenommen, weil die Krankheit ganz schleichend beginnt. Ebenso ist die ärztliche Untersuchung häufig nicht richtungsweisend und es werden Verlegenheitsdiagnosen wie mangelnder Trainingszustand oder psychovegetative Erschöpfung gestellt. 60 Prozent der Patienten leiden permanent unter schwerer Atemnot und häufig unter Brustschmerzen. Die Dyspnoe verschlimmert sich bei körperlicher Aktivität. Die Lebenserwartung sinkt rapide.

Die Ursachen der PAH sind vielschichtig. Häufig geht das Krankheitsbild jedoch mit sklerotischen Veränderungen des Bindegewebes einher. Ewert nannte jedoch auch eine familiäre Disposition, HIV-Infektionen oder die portale Hypertonie als mögliche Auslöser. Unter dem Dachbegriff "primäre pulmonalarterielle Hypertonie" fasse man alle Fälle zusammen, deren Ursachen noch nicht geklärt sind.

Eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese der PAH kommt dem Endothel zu. Die dünne Gewebeschicht dichtet nicht nur Gefäße ab, sondern sezerniert eine Reihe von Botenstoffen, die unter anderem den Gefäßtonus regulieren. Normalerweise stehen der Vasodilatator Prostacyclin und das gefäßverengende Endothelin-1 im Gleichgewicht, berichtete Privatdozent Dr. Mathias Borst von der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg. Bei der PAH ist dieses Gleichgewicht gestört. Das Endothel produziert weniger Prostacycline und damit auch weniger Stickstoffmonoxid. Endothelin-1 erhöht den Druck im kleinen Kreislauf um mehr als 40 mmHg.

 

Endothelin-1 Das Peptid gilt als stärkster, der lang wirkenden Vasokonstriktoren in der systemischen, pulmonalen und koronaren Zirkulation. Der Botenstoff stimuliert die Sekretion anderer Neurohormone wie Noradrenalin und Angiotensin II und potenziert deren Wirkung. Endothelin-1 steuert Entzündungsprozesse, indem es die Gefäßpermeabilität und die Produktion von freien Radikalen erhöht sowie die Adhäsion von Neutrophilen begünstigt. Parallel fördert es durch Stimulierung der Fibroblastenproliferation und Synthese extrazellulärer Matrixkomponenten wie Kollagen direkt die Fibrosebildung. Endothelin-1 entsteht in Endothelzellen aus dem inaktiven Peptid "Big Endothelin". Den Umbau katalysieren Endothelin-Konversionsenzyme sowie Chymasen. Endothelin-1 entfaltet seine Wirkung über die Rezeptorsubtypen ETB und ETB, die auf Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, des Herzmuskels, des Endothels sowie der Nebennierenrinde lokalisiert sind.

 

Doch das Peptid wirkt nicht nur auf den Gefäßtonus, sondern kurbelt auch das unkontrollierte Wachstum der Endothelzellen an. Diese Wirkung vermitteln hauptsächlich die ETB-Rezeptoren. Mit der Zeit wird das Gewebe in den Gefäßen Stück für Stück umgebaut. Resultat dieses so genannten Remodelings: Das Gefäßlumen schrumpft immer weiter.

Der bei Actelion zur Marktreife gebrachte Wirkstoff Bosentan, der seit Anfang Juni auch in Deutschland als Tracleer™ vertrieben wird, greift in dieses Ungleichgewicht ein. Bosentan und sein hydrophiler Verwandter Tezosentan, den die Schweizer in Kürze zur parenteralen Applikation vertreiben wollen, blockiert die ETA- und ETB-Rezeptoren auf Endothel- und glatten Muskelzellen. Die Wirkstoffe senken daher nicht nur den Gefäßtonus, sondern bremsen auch den Gewebeumbau, vermutet Borst. Ob sie wirklich das Remodeling aufhalten, müssten jedoch noch Langzeitstudien belegen.

Als Vasodilatator in der Indikation PAH hat sich Bosentan allerdings schon in mehreren Studien bewehrt. Patienten mit Sklerodermie-assoziierter pulmonaler Hypertonie, die zunächst zweimal täglich 62,5 und später 125 mg Bosentan oder Placebo einnahmen, waren unter Verum signifikant stärker körperlich belastbar. Zudem verbesserten sich deutlich die hämodynamischen Parameter, fasste Privatdozent Dr. Marius Höper von der Medizinischen Hochschule Hannover die Ergebnisse einer Pilotstudie und der BREATHE-1-Studie zusammen.

Da Bosentan als Wirkstoff gegen relativ seltene Krankheiten den Status als Orphan drug genießt und auf Grund der viel versprechenden Studienergebnisse erhielt Acetelion in Rekordzeit die Zulassungen der Behörden in den USA, Kanada, der Schweiz und der EU.

Ein Wermutstropfen allerdings bleibt: Der Wirkstoff blockiert nicht nur die ET-Rezeptoren, sondern unterdrückt auch die Ausscheidung von Gallensalzen aus der Leber. Unter Bosentan steigen daher die Transaminasewerte. Der genaue Mechanismus dieser unerwünschten Nebenwirkung ist noch unklar. PAH-Patienten, die den Arzneistoff erhalten, müssen sehr engmaschig überwacht werden, warnte Höper. Regelmäßige Leberfunktionstests seien unabdingbar. Allerdings gehört nach Meinung der Referenten die Therapie der relativ seltenen Hypertonie sowieso in Expertenhand.

Inzwischen forschen die Endothelexperten bei Actelion an weiteren Einsatzgebieten für Bosentan. Denkbar sind laut Fischli die idiopathische Lungenfibrose, Sklerodermie und maligne Erkrankungen.

 

PAH-Infos im Netz Mehr Informationen über das Krankheitsbild der pulmonalarteriellen Hypertonie finden Sie auf der Homepage des Vereins Pulmonale Hypertonie (www.members.aol.com/pphev/start.htm), auf der Seite der Universität Gießen (www.med.uni-giessen.de/med2/pph/) sowie bei der Europäischen Gesellschaft für pulmonale Hypertonie (www.esph.org).

Lesen Sie außerdem demnächst in PZ 27/02 in der Rubrik "Neu auf dem Markt" ein ausführliches Porträt des Wirkstoffs Bosentan.

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