Pharmazie

Podophyllin - peltatum oder hexandrum nicht verwechseln?

Podophyllin ist ein Harz, das aus den unterirdischen Teilen verschiedener Podophyllum-Arten (Berberidaceae) extrahiert wird. Die Droge stammt entweder von dem im Osten Nordamerikas wachsenden Podophyllum peltatum L. oder von Podophyllum hexandrum Royle (Synonym: P. emodi Wall. ex Hook f. et Thoms.), das im Himalaya beheimatet ist (1).

Durch die Aufbereitungsmonographie Podophyllin des ehemaligen Bundesgesundheitsamts wird nur Droge von P. peltatum zur antimitotischen Lokaltherapie positiv bewertet. Diese Ware ist seit 1973 im Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) monographiert und wird zur allgemeinen Verwendung bei der Herstellung von Podophyllin-Lösungen oder -Lacken empfohlen.

Podophyllin ist eine seit mehr als 100 Jahren bekannte Droge, die früher als stark wirkendes Laxans oder gelegentlich auch als Choleretikum verwendet wurde. Heute wird Podophyllin aufgrund seines Gehalts an Mitose-hemmenden Lignanen ausschließlich äußerlich zur Behandlung spitzer Kondylome eingesetzt.

Das Harz ist in zahlreichen Arzneibüchern und Codices monographiert, wobei zum Beispiel in Österreich, der Schweiz, den USA und in Deutschland unter der Bezeichnung Podophyllin eine von P. peltatum stammende Droge (Peltatum-Podophyllin) beschrieben wird. In Großbritannien wird dagegen Podophyllin als Droge von P. hexandrum (Hexandrum-Podophyllin) definiert. Nachdem in Deutschland Peltatum-Podophyllin in DAC-Qualität jahrelang verfügbar war, haben in der Vergangenheit Beschaffungsprobleme dazu geführt, daß in zunehmendem Maße auch Hexandrum-Podophyllin angeboten wird. Als weiterer Grund für den Einsatz der vermeintlichen Ersatzdroge wird auch der niedrigere Preis angeführt.

Im Zuge der gerade abgeschlossenen Revision der DAC-Monographie Podophyllin hat sich die DAC-Kommission mit der Frage beschäftigt, ob neben Peltatum-Podophyllin künftig auch Hexandrum-Podophyllin in die Monographie aufgenommen werden soll. Diese Überlegungen wurden aus folgenden Gründen nicht weiterverfolgt: Die beiden Podophyllin-Typen haben eine so stark unterschiedliche Zusammensetzung, daß ein beliebiger Austausch nicht zu vertreten ist.

Peltatum-Podophyllin enthält als Hauptwirkstoff die Lignane Podophyllotoxin sowie a- und b-Peltatin jeweils in etwa gleichen Mengenanteilen. Hexandrum-Podophyllin hat dagegen einen etwa doppelt so hohen Podophyllotoxin-Gehalt, die beiden Peltatine sind gar nicht oder nur zu einem Anteil vorhanden.

Nach Untersuchungen von Drew et al. ist der Gesamtgehalt an Lignanen in Hexandrum-Podophyllin sogar etwa vierfach höher als in Peltatum-Ware (3). Angesichts des unterschiedlichen Wirkstoffspektrums und -gehalts ist es nicht möglich, die beiden Qualitäten dieser stark wirkenden Droge synonym zu verwenden. Wie eingangs erwähnt, ist im Unterschied zu Deutschland im Vereinigten Königreich die Anwendung von Hexandrum-Podophyllin üblich.

Dem höheren Wirkstoffgehalt wird dort in der Weise Rechnung getragen, daß die Konzentration von cutan anzuwendenden Tinkturen höchstens 15 Prozent (m/V) beträgt (Monographie "Compound Podophyllin Paint" British Pharmacopoeia 1998). Ein weiteres wichtiges Argument gegen die Monographierung von Hexandrum-Podophyllin im DAC ist die Aufbereitungsmonographie "Podophylli peltati resina" des ehemaligen Bundesgesundheitsamts.

Auch in dieser Monographie wird ausschließlich auf Harz von P. peltatum Bezug genommen. Die angegebenen Konzentrationen und Anwendungshinweise spiegeln die jahrzehntelange Erfahrung wider, die Dermatologen mit Peltatum-Podophyllin gewonnen haben. Da den Verordnern das abweichende Wirkstoffspektrum und insbesondere der höhere Gehalt von Hexandrum-Podophyllin nicht bekannt sein wird, ist auch unter diesem Aspekt der kritiklose Austausch im Mengenverhältnis von 1:1 abzulehnen. Die DAC-Kommission hat daraufhin beschlossen, die Monographie "Podophyllin" im Grundsatz unverändert zu belassen. Als Stammpflanze der Droge ist auch künftig ausschließlich P. peltatum zulässig. Mit Hilfe der beiden folgenden Prüfungen auf Identität lassen sich Peltatum- und Hexandrum-Podophyllin unterscheiden:

1. Die Prüfung erfolgt mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (2.2.27) unter Verwendung von Kieselgel 60 F254 Fertigplatten R-DAC. Untersuchungslösung: 0,10 g gepulverte Droge werden in 5 ml Ethanol 96 Prozent R gelöst. Referenzlösung: 15 mg Resorcin R und 5 mg Scopoletin RN werden in 10 ml Methanol R gelöst. Auf die Platte werden 20 µl Untersuchungslösung und 10 µl Referenzlösung bandförmig (20 mm x 3 mm) aufgetragen.
   
   Die Chromatographie erfolgt mit einer Mischung von 75 Volumteilen Ethylacetat R und 25 Volumteilen Toluol R über eine Laufstrecke von 10 cm. Die Platte wird an der Luft getrocknet und im UV 254 ausgewertet. Anschließend wird die Platte mit ethanolischer Schwefelsäure R besprüht, bis zur optimalen Farbentwicklung der Zonen bei 120°C erhitzt und im Tageslicht ausgewertet. Im Chromatogramm der Referenzlösung treten im UV 254 am Übergang vom unteren zum mittleren Drittel die hellblaue Zone des Scopoletins und im mittleren Drittel die dunkle Zone des Resorcins auf.
   
   Das Chromatogramm der Untersuchungslösung zeigt nach dem Besprühen im Tageslicht knapp unterhalb der Referenzsubstanz Scopoletin eine schwach grauviolette Zone. Zwischen den Referenzsubstanzen Scopoletin und Resorcin sind mit steigenden Rf-Werten eine grauviolette, eine bräunliche und eine rötliche Zone sichtbar. Knapp oberhalb der Referenzsubstanz Resorcin tritt eine schwach rötliche Zone auf. Kommentar: Das Chromatogramm von Peltatum-Podophyllin ist vor allem durch die bräunliche und rötliche Zone im mittleren Drittel charakterisiert. Bei Hexandrum-Podophyllin fehlen diese Zonen.
2. 0,4 g gepulverte Droge werden mit einer Mischung von 1,6 ml Ethanol 96 % R, 1,4 ml Wasser R und 0,5 ml Natriumhydroxid-Lösung (1 mol·l-1) einmal vorsichtig geschüttelt und 2 Stunden lang stehengelassen. Die Mischung muß flüssig sein, es darf sich keine Gallerte bilden. Kommentar: Bei dieser einfachen Prüfung erstarrt Hexandrum-Podophyllin zu einem Gel; die Mischung mit Peltatum-Podophyllin bleibt dagegen flüssig.

Fazit: Die Apotheken werden gebeten, zur Herstellung von Podophyllin-Lösungen und -Lacken aus Gründen der Arzneimittelsicherheit ausschließlich Podophyllin von P. peltatum in DAC-Qualität zu verwenden. Der pharmazeutische Großhandel sowie die Chemikalien- und Drogenhändler sind aufgefordert, die Versorgung mit dieser Ware dauerhaft sicherzustellen.

Literatur:

1. Kretschmer, P., Kommentar zur Monographie "Podophyllinum" in: F. Jung et al. (Hrsg.): Kommentar zum Deutschen Arzneibuch, 7. Ausgabe, Akademie-Verlag, Berlin, 1973
2. Auterhoff, H. und O. May, Planta med. 6 (1958) 240, zitiert nach (1).
3. Drew, S. E. et al., J. Pharm. Pharmacol. 39 (1987) 738.

Anschrift des Verfassers:
Dr. Karsten Albert,
Deutscher Arzneimittel-Codex,
Carl-Mannich-Straße 20,
65760 Eschborn

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