Herausforderung und Chance für Apotheker |
 | 21.04.2003 00:00 Uhr |
Das deutsche Arzneimittelgesetz bezeichnet pharmazeutische Zubereitungen, die radioaktive Nuklide enthalten, unabhängig von der diagnostischen oder therapeutischen Anwendung, als radioaktive Arzneimittel (1). Apotheker in der öffentlichen Apotheke kommen mit diesen Pharmaka jedoch meist nur in Kontakt, wenn sie selbst Patienten werden. Dieser Beitrag will Basiswissen zu Radiotherapeutika und -diagnostika vermitteln.
Die radiopharmazeutische Weiterbildung ist seit längerem ein dringendes Anliegen in vielen europäischen Ländern. Die European Association of Nuclear Medicine (EANM) hat in ihrem Bericht „Report and Recommendations on the Requirements for Postgraduate Training in Radiopharmacy and Radiopharmaceutical Chemistry“ bereits 1989 erste Schritte in Richtung einer Spezialisierung initiiert und schließlich 1997 ein für Europa verbindliches Curriculum festgelegt. Auf dieser Basis etablierten die Universitäten Frankfurt am Main und Leipzig sowie die ETH Zürich gemeinsam einen Nachdiplomkursus, der vom Department Angewandte Biowissenschaften der ETH Zürich getragen wird (2). Der Intensivkurs wird in drei Teilen zu je zwei Wochen Dauer angeboten und qualifiziert die Teilnehmer (Apotheker, Chemiker, Biochemiker), in radiopharmazeutischen Einrichtungen die Verantwortung für die gesetzeskonforme Herstellung von Radiopharmaka zu übernehmen. Diesen Nachweis erkennen die zuständigen Behörden offiziell an.
Somit eröffnen diese Kurse Apothekern in Krankenhäusern und in der pharmazeutischen Industrie interessante, zukunftsweisende Aufgaben, die bisher von Akademikern ohne spezielle Ausbildung übernommen wurden. Zum Verständnis radiopharmazeutischer Themen brauchen Apotheker, die noch nicht nach der novellierten Approbationsordnung (3) ausgebildet sind, Informationen, die in dieser Publikation anhand pharmazeutischer Beispiele vermittelt werden. Daneben werden beispielhaft einige pharmazeutische Aspekte der Radioaktivität dargestellt; die Ausführungen im Kommentar des europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) zu den speziellen Monographien geben hier gute Hinweise.
Herstellung radioaktiver Nuklide
Eine durch Protonen- und Neutronenzahl gekennzeichnete Atomart heißt Nuklid. Es gibt etwa 270 stabile Nuklide und über 2000 instabile radioaktive Nuklide, die sich spontan in stabile Nuklide umwandeln. Da diese Umwandlung nur den Atomkern betrifft, ist sie durch chemische Umsetzungen nicht zu beeinflussen. Nuklide mit gleicher Protonenzahl und folglich identischer Elektronenhülle, aber unterschiedlicher Neutronenzahl werden Isotope eines Elements genannt (zum Beispiel 123I, 125I, 127I, 131I) und verhalten sich dementsprechend chemisch identisch.
Die Ph. Eur. führt zahlreiche Monographien radioaktiver Arzneimittel und entsprechender Nuklide auf. Als Beispiel sei Natrium(32P)phosphat-Injektionslösung (4) herausgegriffen, um die Herstellung radioaktiver Nuklide - hier des 3215P – anzusprechen. Zur Schreibweise: Bei den Element- und Teilchensymbolen gibt man hochstehend die Masse, tiefstehend die Protonenzahl an; diese kann auch weggelassen werden, denn ein Element ist durch die Protonenzahl charakterisiert.
Künstliche radioaktive Nuklide werden durch Neutronenreaktionen im Kernreaktor oder durch Umsetzung mit geladenen Teilchen im Zyklotron hergestellt. Ein Kernreaktor fungiert als eine intensive Neutronenquelle. Ein Neutron (n) hat - der Name sagt es - keine Ladung, aber die Masse 1. Eine Möglichkeit zur 32P-Herstellung besteht im Beschuss des stabilen („kalten“) Phosphors (31P) mit Neutronen. Dabei nimmt der 31P-Kern ein Neutron auf und geht aus dem so entstandenen energetisch angeregten Zustand unter Aussendung eines g-Quants in den Grundzustand des Atomkerns 32P über, der - wie meist bei den durch (n, g)-Reaktion erzeugten Radioisotopen - ein b--Strahler ist, das heißt er strahlt Kernelektronen ab.
Bei der Nuklidherstellung im Reaktor wird nur ein kleiner Teil des stabilen Phosphors in radioaktiven Phosphor umgewandelt. Die spezifische Aktivität (Zerfälle des betreffenden Nuklids pro Massen- oder Volumeneinheit) bleibt daher gering. Die chemisch identische Verbindung mit 31P ist der „Träger“ für die 32P-Verbindung.
Die jetzt gültige SI-Einheit der Aktivität ist das Becquerel (Bq). Es gibt die Zahl der Zerfälle pro Sekunde an und hat die frühere Einheit Curie abgelöst. Das Becquerel ist eine atomare Einheit, dementsprechend sind die Zahlenwerte sehr groß: 1 Curie (Ci) entspricht 3,7 x 1010 Bq. Man gibt daher die Aktivität in Kilo-, Mega- oder Giga-Bq an. Rein theoretisch, bei völliger Abwesenheit von stabilen Phosphoratomen, beträgt die spezifische Aktivität des 32P etwa 1013 MBq/kg.
Wird ein 32P-Präparat ohne großen Anteil an stabilem Phosphor gewünscht, also trägerarmes oder trägerfreies 32P, muss eine Reaktion im Kernreaktor mit Neutronen höherer Energie als im obigen Fall gewählt werden. Dabei wird Schwefel bestrahlt. Der durch Neutroneneinfang angeregte Kern gibt ein Proton ab, und es entsteht Phosphor wegen der um 1 reduzierten Protonenzahl (Linksverschiebung im Periodensystem der Elemente). In Kurzform wird der Prozess wie folgt geschrieben: 32S (n, p) 32P.
In der Nuklearmedizin dient der Betastrahler 32P in Form einer Phosphat-Injektionslösung hauptsächlich zur Behandlung der Polycythaemia rubra vera (4). In der Biochemie und Forensik spielt 32P bei der Erforschung von Reaktionen der Nukleinsäuren eine große Rolle, zum Beispiel bei der Ermittlung des „genetischen Fingerabdrucks“ durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR; polymerase chain reaction).
Am Beispiel der Umwandlung von 31P in 32P ist die Trägerproblematik evident geworden. Ein trägerfreies Nuklid kann man über eine (n, g)-Reaktion jedoch dann erhalten, wenn das zuerst erzeugte Nuklid sehr schnell in ein radioaktives Nuklid eines anderen Elements zerfällt, das chemisch vom Träger getrennt werden kann. Ein Beispiel gibt die Erzeugung von 131I nach folgendem Verfahren:
13052Te (n, g) → 13152Te → 13153I + b-
Te-130 nimmt ein Neutron auf und gibt ein g-Quant ab; dabei entsteht das Isotop 131Te, das durch Umwandlung eines Neutrons in ein Proton und ein Elektron (b-) zum radioaktiven 131I zerfällt.
Radionukleare Reinheit
Im Zusammenhang mit dem Neutronenbeschuss wird die radionukleare Reinheit eines Nuklids bedeutsam. Diese gibt an, wie viel Prozent der Gesamtradioaktivität eines Präparates auf das gekennzeichnete Radionuklid bezogen ist. Das seit dem Tschernobyl-Unglück bekannteste Iod-Isotop ist I-131. DAB 10 und Ph. Eur. führen Na131I und die Natrium-Salze von Iodid-123 und Iodid-125 auf.
131I kann auch aus abgebrannten Kernbrennstäben gewonnen werden. Dabei fällt dieses Isotop neben radioaktiven Nukliden anderer Elemente an, von denen Iod auf Grund seiner Flüchtigkeit durch Destillation getrennt wird. Die entstandenen Iod-Isotope 132 und 134 werden selbstverständlich mit destilliert. Iod-131 hat eine (physikalische) Halbwertszeit (t1/2) von 8,04 Tagen. Die Halbwertszeiten der Isotope 132 und 134 sind so kurz (2,3 Stunden und 52,4 Minuten), dass diese bis zur Anwendung des Iod-131-Präparates praktisch verschwunden sind. Ein radioaktives Nuklid zerfällt nach einer exponentiellen Funktion; die Zeit, in der sich die Aktivität des Nuklids halbiert hat, bezeichnet man als Halbwertszeit. Iod-131 zerfällt unter Elektronenabgabe zu Xenon-131. Heute wird Iod-131 nicht mehr zur Schilddrüsendiagnostik, sondern zur Strahlentherapie dieses Organs eingesetzt.
Iod-125 (Na125I als Lösung) wird aus Xenon-124 hergestellt, das unter Elektroneneinfang mit t1/2 = 60,1 Tage in Te-125 zerfällt.
124Xe (n, g) → 125Xe →EC→g→ 125I
Auf Grund seiner langen Halbwertszeit wird 125I primär in der In-vitro-Diagnostik verwendet.
Als Elektroneneinfang (electron capture, EC) bezeichnet man einen Vorgang, bei dem der Kern eines Nuklids ein Elektron aus einer kernnahen Schale des Atoms einfängt. Dabei entsteht aus einem Proton ein Neutron, und weil die Protonenzahl um eine Einheit sinkt, steht das so entstandene Nuklid eine Position links vom Mutternuklid im Periodensystem der Elemente. Die Elektronenlücke in der Schale wird durch ein Elektron aus einer kernfernen Schale aufgefüllt, in das neue Loch „fällt“ ein Elektron aus einer noch weiter vom Kern entfernten Schale und so fort. Beim Übergang eines Elektrons aus einer kernfernen in eine kernnahe Schale wird Energie als Röntgenstrahlung freigesetzt. Da mehrere Elektronen ihren Platz wechseln, ist die Röntgenstrahlung energetisch nicht einheitlich. Das bedeutet: Sie hat unterschiedliche Wellenlängen.
Beim Iod-125 lässt der Übergang von angeregten Zuständen in energetisch tiefer liegende Zustände auch so genannte Auger-Elektronen entstehen. Sie werden im zweiten Teil dieses Beitrags besprochen und haben im Fall des Iod-125 nur eine sehr kurze Reichweite. In Verbindung mit ihrer hohen biologischen Wirkung ergibt sich für Iod-125-Präparate, die bis an die DNA gelangen, ein hohes therapeutisches Potenzial.
Das ebenfalls in Ph. Eur. aufgeführte Iod-123 (Na123I-Lösung) wird zwar ebenfalls aus Xenon-124, aber durch Protonenbeschuss hergestellt:
124Xe (p, 2n) → 123Cs →- b+→ 123Xe →- b+→oder EC→ 123I
Das b+-Teilchen ist das Positron, das Antiteilchen des Elektrons (positive Ladung; siehe unten). Fremdradionuklide neben 123I, zum Beispiel die Iod-Isotope 124 und 125 sowie 121Te, sind teilweise nur in Promill-Konzentrationen vorhanden (5). Während Iod-123 eine physikalische Halbwertszeit von 13,2 Stunden hat, ist die von Iod-124 (4,18 Tage) und Iod-125 (60 Tage) wesentlich länger. Auch dies macht die Bedeutung der radionuklearen Reinheit klar. In unserem Fall reichern sich Iod-124 und -125 auf Grund ihrer langen Halbwertszeiten im Präparat an und beeinträchtigen dessen Verwendung als Diagnostikum (Iod-131 und Iod-125 (5)).
Grundsätzlich sollen Diagnostika möglichst schnell nach der Untersuchung unwirksam werden. Iod-Isotope werden selbstverständlich vom Organismus mit identischer Kinetik eliminiert, sodass dieses Ziel nur über eine kurze physikalische Halbwertszeit erreicht werden kann.
SPECT und die Technetium-Kuh
In der nuklearmedizinischen Diagnostik benötigt man auch radioaktive Nuklide, die auf Grund ihrer geringen Halbwertszeit nicht direkt vom Hersteller bezogen werden können. In speziellen Fällen lässt sich diese Schwierigkeit durch ein spezielles Generatorsystem überwinden, zum Beispiel bei Technetium-99m für die planare Szintigrafie und die Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT).
Der Generator („Technetium-Kuh“) ist im Prinzip eine einfache Vorrichtung, die mit einem langlebigen Mutternuklid, beispielsweise Molybdän-99 mit 66 Stunden Halbwertszeit, beladen wird. Dieses Mutternuklid, an einer kleinen Al2O3-Säule fixiert, bildet ständig das kurzlebige Tochternuklid, in unserem Beispiel Technetium-99m (99mTc; 6 Stunden Halbwertszeit), das periodisch mit isotonischer NaCl-Lösung eluiert und zur weiteren Herstellung diverser Radiopharmaka verwendet wird; „m“ heißt metastabil.
99mTc geht unter g-Strahlung in 99Tc über, ein so genannter Isomerer Übergang (IT, isomeric transition). Die Gammastrahlung mit der Energie 140 KeV (Kiloelektronenvolt) wird extern mit einer g-Kamera gemessen und bildlich dargestellt (Szintigraphie). Technetium ist ein im wesentlichen künstlich hergestelltes Element, das in Spuren in der Natur als Folge des Uran-235-Zerfalls vorkommt. Den Isomeren Übergang findet man auch bei Quecksilber-197m (Ph. Eur. III), aber das „Arbeitspferd“ der SPECT ist 99mTc.
Zyklotron ermöglicht PET
Einige für die Pharmazie sehr wichtige Radionuklide lassen sich nicht im Kernreaktor herstellen. Als Alternative nutzt der Radiochemiker in diesen Fällen Beschleuniger. Kompakte, bedienerfreundliche Zyklotrons wurden speziell für die Bedürfnisse der Radiopharmazie in nuklearmedizinischen Einrichtungen entwickelt.
Ein derartiges Zyklotron ermöglicht die Herstellung kurzlebiger Radionuklide am Ort ihrer Anwendung. Daher ist es essenziell in Zentren für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET).
Durch Beschuss geeigneter Targetkerne mit Protonen oder Deuteronen (D+; 2H+) im Zyklotron werden die Positronenstrahler 18F (t1/2 = 110 min), 11C (t1/2 = 20 min), 13N (t1/2 = 10 min ) und 15O (t1/2 = 2 min) erzeugt. Unmittelbar anschließend - unter enormem Zeitdruck – werden die PET-Pharmaka hergestellt. Sobald das in elektronenreicher Umgebung entstehende Positron (b+, ein Antiteilchen) auf ein Elektron trifft, findet eine Annihilation statt. Das bedeutet, dass die Teilchen verschwinden und an ihrer Stelle zwei gleichzeitig entgegengesetzt ausgesandte g-Quanten als Vernichtungsstrahlung auftreten. Die Energie dieser g-Quanten (je 511 KeV) ist unabhängig vom eingesetzten Positronen-Emitter-Nuklid, sie resultiert aus der genannten Annihilation.
Aus messtechnischer Sicht ist PET günstiger als SPECT. Es ist allerdings wegen der radiopharmazeutischen Besonderheiten (Zyklotron, sehr kurze Halbwertszeiten) sehr viel aufwendiger als die in der Routinediagnostik übliche SPECT-Untersuchung.
Bei PET ermöglichen 18F und 11C die Synthese zahlreicher organischer Verbindungen und begründen damit das große Potenzial der PET zur bildgestützten Erfassung und Bewertung biochemischer und pathophysiologischer Prozesse. Bekanntestes Beispiel ist 18F-FDG (2-18Fluor-2-desoxyglucose), ein Radiopharmakon, das in der Nuklearmedizin als Molekül des 20. Jahrhunderts bezeichnet wurde. FDG wird nach einem im Forschungszentrum Jülich entwickelten Verfahren durch nucleophile Substitution der Triflatgruppe in 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluormethylsulfonyl-b-D-mannopyranose mit [18F]-Fluorid unter Phasentransferbedingungen hergestellt.
FDG wird durch den Glucosetransporter in Zellen mit Glucosestoffwechsel (Energiestoffwechsel) transportiert, dort an C-6 phosphoryliert und in der so gebildeten anionischen Form metabolisch in der Zelle „eingesperrt“. Da FDG nicht tubulär rückresorbiert wird, können Bereiche mit erhöhtem Glucosestoffwechsel (Gehirn, Herz, Tumore) mit gutem Kontrast in der PET abgebildet werden.
Nur [18F]-Fluorid kann trägerfrei hergestellt werden, so dass nur nucleophile Reaktionen möglich sind. Für die Fluoridierung aromatischer Verbindungen ist folglich ein Umweg nötig, der am Beispiel der Neurotransmitter-Vorstufe 6-18F-DOPA gezeigt wird. Man geht von einer in 6-Stellung stannylierten Verbindung aus, substituiert die Sn(CH3)3-Gruppe nucleophil mit komplexiertem K18F und spaltet im letzten Schritt die Schutzgruppen ab (6). 6-18F-DOPA wird als Aminosäure über die Blut-Hirn-Schranke transportiert und im Gehirn zu 6-18F-Dopamin decarboxyliert. Es wird eingesetzt zum Studium der präsynaptischen Dopaminfunktion, zur Frühdiagnose des Morbus Parkinson sowie zur Erforschung der Epilepsie-Pathogenese und des Tourette-Syndroms.
Gründung der Arbeitsgemeinschaft Radiopharmazie der DPhG Im Oktober 1999 gründeten Professoren der Pharmazie an der Universität Frankfurt am Main, unterstützt von Hochschullehrern anderer Universitäten und Forschungsinstitute, eine Arbeitsgruppe mit dem Ziel, an nuklearmedizinischen Einrichtungen arbeitende Chemiker in pharmazeutischen Fragen weiterzubilden. Ziel war es, die Arzneimittelsicherheit für Patienten zu verbessern, bei denen radioaktive Arzneimittel diagnostisch oder therapeutisch eingesetzt werden. Bei der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) im Oktober 2002 in Berlin wurde diese Arbeitsgruppe durch einstimmigen Beschluss der Mitglieder als „Arbeitsgemeinschaft Radiopharmazie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft“ gegründet. Im Rahmen dieser Jahrestagung hielt Professor Dr. Bernd Johannsen einen Plenarvortrag mit dem Titel „Möglichkeiten und Trends der Radiopharmazeutischen Chemie“. Dieser Vortrag wird demnächst in der Pharmazeutischen Zeitung veröffentlicht.
Literatur im zweiten Teil dieses Beitrages
Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. Wolfgang Wiegrebe
Pharmazeutische Chemie I
Institut für Pharmazie der Universität
93040 Regensburg
Professor Dr. Bernd Johannsen
Forschungszentrum Rossendorf
Institut für Bioanorganische und Radiopharmazeutische Chemie
Postfach 51 01 19
01314 Dresden
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