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Candesartan und Telmisartan, zwei Angiotensin-II-Antagonisten

24.04.2000
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-PharmazieGovi-VerlagNEUE ARZNEISTOFFE

Candesartan und Telmisartan, zwei  Angiotensin-II-Antagonisten

von Andrea Klüting, München

Angiotenisantagonisten sind die neuste Substanzklasse der Antihypertonika. Für den Arzt bieten sie eine neue Therapieoption an, insbesondere für die Patienten, die bisher noch nicht zufriedenstellend therapiert werden konnten. Durch die einmal tägliche Gabe und die gute Verträglichkeit können auch die Patienten zu einer dauerhaften, blutdrucksenkenden Therapie motiviert werden. Inwieweit die Unterschiede zwischen den nicht kompetitiven Antagonisten Candesartan und Telmisartan und den kompetitiven Antagonisten Bedeutung im klinischen Alltag erlangen, wird erst die breite Anwendung zeigen.

Zur Behandlung der Hypertonie weist die Rote Liste in ihrer Ausgabe 1999 211 Einträge in der Indikationsgruppe der Antihypertonika aus. Trotz der Vielzahl der zur Verfügung stehenden Substanzen werden nur etwa 30 Prozent der Patienten zufriedenstellend behandelt (1). Ein Grund hierfür ist sicherlich vor allem eine mangelnde Therapietreue des Patienten, der die Notwendigkeit einer erforderlichen Dauertherapie und die Folgen einer zeitweisen Nichtbehandlung nicht abschätzen kann. Die mangelnde Therapietreue muss in erster Linie damit begründet werden, dass eine Hypertonie die Lebensqualität des Patienten häufig nicht beeinträchtigt. Im Gegenteil empfindet der Hypertoniepatient einen normnahen Blutdruck zum Teil als unangenehm.

Die beiden jüngsten Vertreter einer neuen blutdrucksenkenden Stoffgruppe, der Angiotensin-II-Antagonisten, sind das im Dezember 1997 europaweit zugelassene Candesartancilexetil, das unter den Handelsnamen Atacand® bzw. Blopress® von den Firmen Astra und Takeda in den Dosierungen 4, 8 und 16 mg gemeinsam vertrieben wird sowie das im Dezember 1998 ebenfalls europaweit zugelassene Telmisartan, das in Deutschland unter dem Handelsnamen Micardis® von der Boehringer Ingelheim auf dem Markt ist.

Chemische Klassifikation

Wie bei Losartan (Lorzaar®) und Irbesartan (Aprovel®) handelt es sich bei Candesartan ((±)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethyl-2-ethoxy-1[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-
4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat) um eine heterozyklische Verbindung mit einem Biphenyltetrazolanteil. Ein solcher Biphenyltetrazolanteil ist auch bei Valsartan (Diovan®)zu finden, hier handelt es sich aber um eine nicht-heterozyklische Verbindung.

Wie von anderen Verbindungen, zum Beispiel den Cephalosporinen her bekannt, handelt es sich bei Candesartancilexetil um einen sogenannten Resorptionsester, eine Prodrug des Arzneistoffs. Erst beim Durchtritt durch die Mucosa des Dünndarms wird durch die dortigen Esterasen der Wirkstoff gebildet (2).

Wie alle Sartane hat auch Telmisartan eine Benzimidazolstruktur, aber wie bei Eprosartan fehlt bei Telmisartan die Tetrazolstruktur. Dennoch wirkt Telmisartan im Gegensatz zu Eprosartan (Teveten®) nicht-kompetitiv. Die IUPAC-Bezeicnung lautet   4‘-[4-Methyl-6-(1-methylbezimidazol-2-yl)-2-propylbezimidazol-1-ylmethyl]biphenyl-
2-carbonsäure (4).

Arzneimittelprofil

Candesartancilexetil ist der arzneilich wirksame Bestandteil von Atacand® 4 mg/8 mg und 16 mg der Firmen Astra GmbH und Promed Arzneimittel GmbH (im Mitvertrieb) sowie Blopress® 4 mg/8 mg und 16 mg der Takeda Pharma GmbH. Eine Tablette Atacand® beziehungsweise Blopress® 4 mg/8 mg/16 mg enthält Candesartancilexetil entsprechend 4 mg/8 mg/16 mg Candesartan. Die sonstigen Bestandteile sind Carmellose-Calcium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke und Macrogol 8000. Die Tablettenstärken unterscheiden sich in ihrer Farbe. Tabletten mit 4 mg Wirkstoff sind weiß, mit 8 mg rosafarben und mit 16 mg dunkelrosafarben. Die Tabletten zu 8 und 16 mg enthalten zusätzlich den Farbstoff Eisen-(III)-oxid (E172). Alle Stärken haben eine Bruchkerbe auf beiden Seiten und sind damit teilbar (3).

Telmisartan ist der arzneilich wirksame Bestandteil von Micardis® 40 mg und 80 mg Tabletten der Boehringer Ingelheim International GmbH. An sonstigen Bestandteilen sind enthalten: Povidon, Meglumin, Natriumhydroxid, Sorbitol und Magnesiumstearat (5).

Indikationen und Anwendung

Candesartancilexetil und Telmisartan sind zugelassen zur Behandlung der essentiellen Hypertonie. Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt für Candesartancilexetil 4 mg einmal täglich, die übliche Erhaltungsdosis 8 mg. Wird mit dieser Dosierung keine befriedigende Blutdrucksenkung erreicht, so kann die Dosis auf einmal täglich 16 mg erhöht werden.

Die empfohlene Dosierung für Telmisartan beträgt einmal täglich 40 mg, wobei bei einigen Patienten die einmal tägliche Gabe von 20 mg ausreichen kann. Sollte die Dosierung von 40 mg Telmisartan nicht genügen, so kann bis maximal 80 mg Telmisartan einmal täglich verabreicht werden. Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Behandlung werden 90 Prozent der Maximalwirkung von Candesartancilexetil erreicht (3). Die Fachinformation von Micardis® nennt einen Zeitraum von vier bis acht Wochen an (5).

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Angiotensin-Antagonisten blockieren kompetitiv oder auch wie Candesaratan und Telmisartan nicht-kompetitiv und selektiv die durch Angiotensin II hervorgerufenen Wirkungen am Angiotensin-II-Typ1-(AT1-) Rezeptor. Dieser Rezeptortyp vermittelt die kardiovaskulären Effekte von Angiotensin II. Dazu gehört vor allem eine starke Vasokonstriktion. Daneben vermittelt dieser Rezeptorsubtyp aber auch eine Natrium- und Wasserretention, fördert die Aldosteronbildung und stimuliert den Sympathikus. Dies alles führt zu der bereits seit langem bekannten Blutdrucksteigerung durch Angiotensin II. Im Gewebe stimuliert Angiotensin II über den AT1-Rezeptor die Zellproliferation, fördert die Plättchenaggregation und beeinträchtigt die Endothelfunktion. Damit werden Faktoren begünstigt, die zusätzliche Risikofaktoren bei einer Hypertonie sind.

Ein weiterer Angiotensin-Rezeptor-Subtyp, der AT2-Rezeptor, ist im embryonalen Gewebe für die Zelldifferenzierung verantwortlich. Später wird er bei Gewebeschäden, wie zum Beispiel einem Myokardinfarkt, exprimiert. Dann vermittelt er antiproliferative und vasodilatierende Effekte. Candesartan und Telmisartan sind für den AT1-Rezeptorsubtyp nicht kompetitive selektive Angiotensin-II-Antagonisten, die stark an den Rezeptor binden und langsam von ihm dissoziieren.

Candesartan und Telmisartan werden als "insurmountable" (schwer/nicht-überwindbar), nicht-kompetitive Antagonisten bezeichnet, weil sie auch in Gegenwart sehr hoher Konzentrationen des natürlichen Liganden nur sehr langsam vom Rezeptor dissoziieren. Dies mag ein Grund für ihre lange Wirkdauer sein. Candesartan und Telmisartan besitzen keine agonistische Aktivität. Die Blockade des AT1-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-, Angiotensin I- und Angiotensin II-Konzentrationen und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.

Die blutdrucksenkende Wirkung kommt durch eine Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes zustande, der vor allem über Angiotensin II vermittelt wird. Eine reflektorische Zunahme der Herzfrequenz findet nicht statt (7 - 10).

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen der Angiotensin-Antagonisten sind bei allen Vertretern der Stoffklasse leicht und vorübergehend. Das Profil und auch die Inzidenz der unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Angiotensin II-Antagonisten sind mit Placebo vergleichbar.

Candesartan erwies sich auch in zwei prospektiven Studien mit einer Behandlungsdauer von sechs beziehungsweise zwölf Monaten als gut verträglich. Die beobachteten Beschwerden waren leichter und vorübergehender Natur und traten vor allem in den ersten drei Monaten der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit der Dosierung oder dem Alter scheint nicht gegeben zu sein. Die Verträglichkeit wurde von 89 Prozent der mit Candesartan behandelten Patienten mit sehr gut oder gut angegeben, befriedigend von 10 Prozent und schlecht von 1 Prozent, in der Placebogruppen betrugen die Werte 83, 14 und 2 Prozent.

Eine Einfluss auf die Laborparametern trat in den klinischen Studien nicht auf. Lediglich erhöhte S-GPT-Werte wurde etwas häufiger beobachtet (1,3 versus 0,5 Prozent). Laut Fachinformation sind regelmäßige Kontrollen von Laborparametern unter der Therapie mit Candesartancilexetil normalerweise nicht notwendig. Allerdings sollte bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion regelmäßige Kontrollen der Serum-Kalium- und der Kreatininkonzentrationen durchgeführt werden (3, 9).

Für Telmisartan liegt eine Langzeitstudie über ein Jahr vor, in der die Patienten mit Dosen von 40 bis 160 mg Telmisartan pro Tag behandelt wurden. Die Vergleichsgruppe erhielt 10 bis 40 mg Lisinopril. Dabei war Telmisartan besser verträglich als der ACE-Hemmer (12).

Kontraindikationen

Beide Arzneimittel sollten bei Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile der Fertigarzneimittel nicht eingesetzt werden. Eine schwere Leberschädigung und/oder Cholestase stellt ebenso eine Gegenanzeige für die Behandlung dar wie Schwangerschaft und Stillzeit. Telmisartan sollte außerdem nicht bei stark eingeschränkter Nierenfunktion angewandt werden. Für eine Reihe von Erkrankungen werden allerdings Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Candesartancilexetil beziehungsweise Telmisartan genannt, die zum Teil aus der Anwendung von ACE-Hemmern abgeleitet werden und allgemein für die Gruppe der Angiotensinantagonisten gelten:

Bei Intravaskulärem Volumenmangel kann es zu Beginn der Therapie zu einer symptomatischen Hypotonie kommen, weshalb eine Korrektur der Natriumkonzentration oder des intravaskulären Volumens vor Beginn einer Behandlung erfolgen sollte. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten regelmäßige Kontrollen der Serum-Kalium- und der Kreatininkonzentrationen durchgeführt werden. Für die Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 15 ml/min liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Dies gilt auch für Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterziehen mußten.

Da die Angiotensin-Antagonisten vasodilatierend wirken, sollten diese Präparate bei Aorten-/Mitralklappenstenosen sowie obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathien nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im allgemeinen nicht auf eine antihypertensive Therapie an, die das Renin-Angiotensin-System beeinflußt. Die Therapie mit Angiotensin-Antagonisten wird daher nicht empfohlen. Von der Behandlung mit ACE-Hemmern ist bekannt, dass eine Hyperkaliämie auftreten kann. Daher wird auch für die Therapie mit Angiotensin-Antagonisten eine Überprüfung der Kaliumkonzentration empfohlen, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate erhalten oder die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Kaliumkonzentrationen erhöhen (zum Beispiel Heparin).

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renalen Grunderkrankungen hängt die Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ab. Sie können unter der Therapie mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen (zum Beispiel ACE-Hemmer) eine akute Hypotonie, Oligurie und selten ein akutes Nierenversagen entwickeln.

Wie bei allen Medikamenten, die den Blutdruck senken, kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomypathie oder ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen (5).

Für Telmisartan gelten zusätzlich folgende Einschränkungen:

  • eingeschränkte Leberfunktion, da der Arzneistoff überwiegend über die Galle ausgeschieden wird,
  • aktive Magen-oder Duodenalulzera oder krankhafte gastrointestinale Veränderungen. In den klinischen Prüfungen traten Beschwerden im Magen-Darm-Bereich sowie seltene gastrointestinale Blutungen bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinalen Erkrankungen häufiger auf als unter Placebo. Daher sollte Telmisartan bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht eingesetzt werden (5).

Wechselwirkungen

Candesartan wird nur zu einem kleinem, klinisch unbedeutendem Anteil über die Leber metabolisiert. Dieser Teil wird über das Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP 2C9 verstoffwechselt. Dennoch ergaben Interaktionsstudien keine Hinweise auf Interaktionen mit Medikamenten, die über Cytochrom 2C9 oder 3A4 abgebaut werden (8). Im Speziellen wurde die gleichzeitige Gabe mit Hydrochlorothiazid, Nifedipin, Glibenclamid, Warfarin, Digoxin und den Bestandteilen peroraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) in einem Cross-over-Design geprüft. Bei gemeinsamer Gabe von Candesartancilexetil mit Hydrochlorothiazid wurde die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Hydrochlorothiazid signifikant erniedrigt. Das 90-Prozent-Konfidenzintervall für die Beurteilung der Kombination versus der Monotherapie lag mit 86 Prozent innerhalb der festgelegten Grenzen für die Bioäquivalenz der beiden Therapien (80-125 Prozent). Hydrochlorothiazid vergrößerte die Bioverfügbarkeit von Candesartan um etwa 18 Prozent, die Spitzenkonzentration im Serum (Cmax) war um 23 Prozent höher, während andere pharmakokinetische Parameter (tmax, t1/2, MRT) unverändert blieben.

Auch Telmisartan unterliegt nur einem sehr geringen Phase-I-Metabolismus, so dass das Interaktionspotential für diesen Arzneistoff ebenfalls sehr niedrig ist. Pharmakokinetische Studien mit Warfarin, Hydrochlorothiazid, Glibenclamid, Ibuprofen, Paracetamol und Amlodipin ergaben keinen Hinweis auf eine Interaktion. Die gleichzeitige Gabe mit Digoxin erhöhte die niedrigste mittlere Digoxinkonzentration um 20 Prozent. Daher wird bei gemeinsamer Gabe eine Kontrolle der Digoxinkonzentrationen empfohlen (13).

Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, können die Konzentrationen von Kalium und Lithium im Serum erhöhen. Daher sollten deren Konzentrationen im Serum regelmäßig überprüft werden, wenn gleichzeitig mit Kaliumsalzen, kaliumsparenden Diuretika, Heparin oder Lithium und Candesartancilexetil oder Telmisartan therapiert wird (2, 3, 5, 8, 14).

Pharmakokinetik

Die Hydrolyse von Candesartancilexetil zu Candesartan, der eigentlichen Wirkform, findet während des Absorptionsvorganges in der Darmschleimhaut statt. Nach der Gabe von Candesartancilexetil in Tablettenform ist die Esterverbindung im Serum nicht nachweisbar. Die Spitzenkonzentration im Serum wird drei bis fünf Stunden nach Einnahme erreicht. Sie ist ebenso wie die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im therapeutischen Bereich weitgehend dosislinear. Das pharmakokinetische Profil ist auch bei mehrmaliger Verabreichung unverändert, eine Akkumulation von Candesartan tritt nicht auf.

Verglichen mit der intravenösen Gabe zeigte eine peroral verabreichte Candesartanlösung eine Bioverfügbarkeit von 42 Prozent, die auch durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert wird. Das Verteilungsvolumen beträgt 0.13 l/kg, was auf die hohe Plasmaproteinbindung von 99,4 bis 99,8 Prozent zurückzuführen ist. Die Substanz wird nur zu etwa 9 Prozent über CYP2C9 zu einem inaktivem Metaboliten verstoffwechselt. Nach einer Einzeldosis von 8 mg Candesartancilexetil, verabreicht als Lösung per os, wurden 33 Prozent im Urin und 68 Prozent im Stuhl wiedergefunden. Nach Gabe des Wirkstoffs in Tablettenform wurden 10 Prozent der Dosis innerhalb 24 und über 90 Prozent innerhalb 72 Stunden wiedergefunden. Die Gesamt-Plasmaclearance nach intravenöser Gabe beträgt 0,37 ml/min/kg, die renale Clerance beträgt 0,19 ml/min/kg. Die terminale Halbwertszeit lag in den klinischen Prüfungen zwischen 9 und 13 Stunden, wobei die Substanz sowohl glomerulär filtriert als auch aktiv tubulär sezerniert wird.

Obwohl bei älteren (65 bis 78 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (19 bis 40 Jahre) Freiwilligen sowohl die Spitzenkonzentrationen im Serum als auch die AUC-Werte um 50 beziehungsweise 80 Prozent erhöht sind, tritt weder eine Akkumulation noch eine stärkere Blutdrucksenkung oder eine höhere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen auf.

Bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz tritt auch bei wiederholter Gabe keine Akkumulation auf; das pharmakokinetische Profil und auch die Plasmaproteinbindung bleiben unverändert. Dennoch wird bei schwerer Leberinsuffizienz eine Anfangsdosierung von 2 mg empfohlen. Bei Patienten mit renaler Insuffizienz ist die renale Clearance vermindert. Eine Dosisreduktion wird jedoch nur für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und Dialysepatienten empfohlen. Bei ihnen stiegen in den klinischen Prüfungen die Werte für die maximale Plasmakonzentration Cmax um 50 Prozent, die AUC war um 110 Prozent vergrößert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Candesartan ist nicht dialysierbar (8, 15).

Telmisartan liegt als aktiver Wirkstoff vor und wird rasch resorbiert. tmax liegt im Mittel bei einer Stunde. Allerdings variiert die Resorption. Sie nimmt bei höheren Dosierungen ab und wird durch die gleichzeitige Gabe mit Nahrung verzögert, wobei auch die AUC0-8 um 6 Prozent abnimmt. Die Erniedrigung der AUC hat jedoch keinen Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit. Im Gegensatz zu Candesartan besteht bei Telmisartan keine Dosislinearität zwischen verabreicheter Dosis und der Spitzenkonzentration und der AUC im Plasma. Eine Kumulation tritt auch bei wiederholter Gabe nicht auf, jedoch weisen die pharmakokinetischen Parameter eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität auf (13).

Interessanterweise wurden bei Frauen etwa dreifach höhere Spitzenkonzentrationen und etwa zweifach höhere AUC-Werte beobachtet als bei Männern. Dieser Effekt wurde bisher bei keinem anderen Angiotensin-Rezeptor-Antagonist beobachtet. Die klinischen Prüfungen ergaben aber in Bezug auf die Wirksamkeit oder Sicherheit in der Anwendung keinen Unterschied zwischen Frauen und Männern, so dass keine Dosisanpassung notwendig wird.

Steady-state-Plasmakonzentrationen werden nach circa sieben Behandlungstagen erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Verabreichung beträgt etwa 43 Prozent, was auf einen ausgeprägten First-pass-Effekt zurückzuführen ist. Wie auch Candesartan bindet Telmisartan stark an Plasmaproteine (> 99,5 Prozent), das Verteilungsvolumen ist mit 500 l trotzdem hoch, da die Plasmaproteinbindung permessiv ist und bei Kontakt mit Zellmembranen gespalten wird. Telmisartan wird glukoronidiert. Das Konjugat hat keine pharmakodynamische Wirkung mehr. Die Ausscheidung folgt einer zweiphasigen Kinetik. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt ungefähr 24 Stunden, die termiale Halbwertszeit wird mit 22 bis 38 Stunden angegeben (13). Die Plasma-Clearance ist mit 1000 bis 2500 ml/min bei einer durchschnittlichen Leberdurchblutung von 1500 ml/min sehr hoch. Über 98 Prozent der Dosis werden über die Galle ausgeschieden, daher erklärt sich die Kontraindikation bei obstruktiven Galleerkrankungen.

Da kumulativ nur weniger als 1 Prozent der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist die Halbwertszeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht verändert. Die Substanz kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden, dennoch wurden bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Bioverfügbarketi auf nahezu 100 Prozent ansteigen, jedoch ist auch bei ihnen die Eliminationshalbwertszeit nicht verändert. Wie auch bei Candesartan ist die Pharmakokinetik von Telmisartan bei jüngeren und älteren Patienten gleich (5).

Klinische Prüfung

Candesartancilexetil wurde allein oder in der Kombination mit anderen antihypertensiv wirkenden Medikamenten in einer Vielzahl randomisierter, doppelblinden Paralellstudien für die Dauer von zwölf Wochen bis hin zu einem Jahr untersucht. Dosisfindungsstudien ergaben eine siginifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden. Im Dosisbereich zwischen 2 und 16 mg besteht eine Dosis-Wirkungsbeziehung, die nicht bei allen Angiotensinantagonisten zu beobachten ist (16,17).

Die Beurteilung einer 24-Stunden-Wirkung von Antihypertensiva erfolgt über die Berechnung des sogenannten Trough-peak-Quotienten. Dabei wird die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls mit der maximal erreichten Blutdrucksenkung in diesem Dosierungsintervall in Beziehung gesetzt. Je höher der Quotient ist, desto gleichmäßiger ist die Blutdrucksenkung im Dosierungsintervall. Eine Meta-Analyse zeigte für Candesartancilexetil in einer Dosierung von 8 bis 16 mg einen placebo-korrigierten Trough- peak-Wert von 80 Prozent (17). Auch der Vergleich der einmal täglichen Verabreichung von 16 mg zur zweimal täglichen Gabe von 8 mg erbrachte ein ähnlich gutes Verhältnis, wobei die beiden Therapieregime sich nicht signifikant unterschieden.

Eine Studie, die mit ambulanter Blutdruckmessung über 24 Stunden für die Dauer von zwölf Wochen durchgeführt wurde zeigte, dass die zirkadianen Blutdruckschwankungen durch Candesartan nicht beeinflusst werden (18). Für den Einsatz im klinischen Alltag sind insbesondere Vergleichsstudien mit etablierten Antihypertensiva von Interesse. Vergleichsstudien von Candesartancilexetil 8 mg mit Enalapril 10 mg, Amlodipin 5 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg ergaben eine mindestens gleich gute Wirksamkeit bei der Behandlung der leichten bis mittelschweren essentiellen Hypertonie (8). Candesartancilexetil in einer Dosierung von 16 mg täglich erwies sich effektiver als 50 mg Losartan-Natrium (p = 0,013); die entsprechenden placebo-korrigierten Trough-peak-Werte für den im Sitzen gemessenen diastolischen und systolischen Blutdruck erreichten für Candesartan 1,0, für Losartan 0,76 (19).

Durch eine Kombination mit Hydrochlorothiazid kann der blutdrucksenkende Effekt von Candesartan additiv verstärkt werden. Als optimale Kombinationsdosierung erwiesen sich 16 mg Candesartancilexetil mit 12, 5 mg Hydrochlorothiazid (20). Die einmal täglich verabreichte Kombination von 8 mg Candesartancilexetil mit 12, 5 mg Hydrochlorothiazid ist genauso wirksam wie die Kombination von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10/12,5 mg. Auch die Kombination mit 5 mg Amlodipin wurde untersucht. Dabei zeigte sich, dass bei 89 Prozent der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck stärker gesenkt werden konnte als durch die Gabe der jeweiligen Einzelsubstanzen allein (8).

Das Verträglichkeitsprofil wurde durch das gepoolte Datenmaterial einer doppelblinden und der offenen Phase-II- und -III-Studien ermittelt (über 4000 Patienten). Die Daten ergaben, dass Candesartancilexetil in einer Dosierung von 8 oder 16 mg ähnlich gut wie eine Placebo vertragen wird. Der für ACE-Hemmer typische Husten, der vermutlich durch eine Anreicherung von Bradykinin hervorgerufen wird, trat unter Candesartancilexetil nicht häufiger als unter Placebo auf. Ein Therapieabbruch wurde bei 2,4 beziehungsweise 2,6 Prozent der Patienten in der Verum- respektive Kontrollgruppe erforderlich. Die meisten der unerwünschten Ereignisse unter Candesartan waren leichter bis mittelschwerer Natur und waren nicht dosisabhängig. Auch ein sogenannter First-dose-Effekt oder eine orthostatische Hypotension traten nicht auf.

Im Vergleich mit anderen Antihypertensiva wurden 4 bis 8 mg Candesartan besser vertragen als 10 bis 20 mg Enalapril. Das Verträglichkeitsprofil ähnelt dem von 50 mg Losartan. Unter Candesartan wurden gelegentlich leichte, vorübergehende Leberenzymerhöhungen festgestellt (8, 17, 21).

Wirksamkeit und Sicherheit konnten auch für Telmisartan in klinischen Prüfungen bewiesen werden, an denen ungefähr 3000 Patienten mit hohem Blutdruck teilnahmen. Die Dosisfindungsstudien ergaben, dass Telmisartan ab einer Dosierung von 40 mg den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkte als Placebo. Die Blutdrucksenkung der 20-mg-Dosis erreichte nicht die Signifikanzgrenze. Für einige Patienten könnte diese Dosierung jedoch als Initialsdosis ausreichen. Eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung für den im Liegen gemessenen diastolischen Blutdruck ließ sich aus den Dosisfindungsstudien ebenso wenig ableiten wie die minimal effektive Dosis oder ein Plateaueffekt bei steigender Dosis. Der Trough-peak-Quotient lag für den diastolischen Blutdruck bei allen geprüften Dosierungen über 84 Prozent, beim systolischen Blutdruck hingegen ergaben nur Dosen über 40 mg ein Verhältnis von über 66 Prozent. Damit ist auch die Wirkung über ein 24-stündiges Dosierungsintervall für die Dosierung von 40 mg Telmisartan belegt (13).

Vergleichsstudien wurden gegenüber dem b-Blocker Atenolol und den beiden ACE-Hemmern Enalapril und Lisinopril, dem Calciumantagonisten Amlodipin sowie Losartan durchgeführt. Dabei erwies sich Telmisartan als mindestens ebenso wirksam wie die jeweiligen Vergleichstherapien (12). Beim Vergleich mit Losartan fällt auf, dass beide Telmisartandosierungen (40 und 80 mg) während der letzten sechs Stunden des Dosierungsintervalls den systolischen und den diastolischen Blutdruck signifikant stärker senken konnte als Losartan (22). Ein ähnliches Ergebnis brachte auch der Vergleich mit Amlodipin. Hier konnte der diastolische Blutdruck mit Telmisartan während der letzten vier Stunden des Dosierungsintervalls signifikant stärker gesenkt werden als mit Amlodipin (23).

Wie auch bei Candesartan kommt es durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid und Telmisartan zu einer additiven Blutdrucksenkung (13). Das Verträglichkeitsprofil, erhoben an 3445 Patienten, zeigt, dass Telmisartan in einer Dosierung von 20 bis 160 mg genauso gut vertragen wird wie Placebo. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse betrug unter Telmisartan 30,3 unter Placebo 30,4 Prozent. Der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse wurde mit leicht bis mäßig schwer angegeben; sie standen nicht in Zusammenhang mit der verabreichten Dosis. Wie zu erwarten, ist die Häufigkeit von Husten unter Telmisartan signifikant gegenüber Lisinopril verringert (p = 0,018). 0,1 Prozent der Patienten mussten die Telmisartanbehandlung auf Grund veränderter Laborparameter abbrechen. Orthostatische Beschwerden und Rebound-Effekte wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet.

Bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte traten unerwünschte Ereignisse in Bezug auf dieses Organsystem häufiger auf als unter Placebo (21,9 versus 15,1 Prozent) oder unter Vergleichsmedikation (23,8 versus 15,2 Prozent). Daher wird auf diese Patientengruppe in der Fachinformation besonders hingewiesen. Trotzdem scheint die gleichzeitige Gabe zusammen mit nicht steroidalen Antirheumatika das Risiko für gastrointestinale Beschwerden nicht zu erhöhen (12, 13).

Wertende Zusammenfassung

Mit Candesartan und Telmisartan stehen zwei nicht peptidische, nicht kompetitiv wirkende Angiotensinantagonisten zur Behandlung der essentiellen Hypertonie zur Verfügung. Beide Substanzen werden einmal täglich gegeben. Während es sich bei Telmisartan um den aktiven Wirkstoff handelt, liegt Candesartan in Form eines Resorptionsesters als Candesartancilexetil vor, der während der Absorption im Gastointestinaltrakt zur Wirkform hydrolysiert wird. Die Dosierungen betragen für Candesartancilexetil 4 bis 16 mg, für Telmisartan 40 bis 80 mg einmal täglich.

Durch die nicht kompetitve antagonistische Blockade des Angiotensin-II-Rezeptorsubtypen AT1 werden alle bekannten Wirkungen von Angiotensin an diesen Rezeptor unterbunden. Charakteristisch ist für beide Substanzen die sehr hohe Affinität zum Rezeptor und die extrem lange Dissoziationshalbwertszeit, die für Candesartan fünfmal länger ist als die des endogen Liganden (24). Auch höhere Angiotensinkonzentrationen, wie sie über Rückkopplungsmechanismen bei einer Rezeptorblockade entstehen, können die nicht kompetitiven Antagonisten nicht vom Rezeptor verdrängen. Möglicherweise ist dies ein Vorteil gegenüber den kompetitiv wirkenden Antagonisten und ein Grund für die lange Wirkdauer.

Beide Wirkstoffe werden so gut wie nicht hepatisch metabolisiert. Während Telmisartan glukuronidiert und hepatisch sezerniert wird, verläuft die Ausscheidung von Candesartan zu einem Drittel renal und zu einem Drittel hepatisch. In einer Dosierung von 8 mg erwies sich Candesartancilexetil als ebenso wirksam in der Blutdrucksenkung wie 10 mg Enalapril, 50 mg Losartan-Natrium, 5 mg Amlodipin und 25 mg Hydrochlorothiazid bei einmal täglicher Gabe. In einer Dosierung von 16 mg einmal täglich zeigte Candesartancilexetil eine geringfügig bessere Blutdrucksenkung als 50 mg Losartan. 40 bis 160 mg Telmisartan senkte den Blutdruck mindestens genauso wie 50 bis 100 mg Atenolol, 10 bis 40 mg Lisinopril, 20 mg Enalapril und 50 mg Losartan. Die Blutdrucksenkung kann bei beiden Substanzen durch die Kombination mit Hydrochlorthiazid additiv verstärkt werden.

Die Verträglichkeit beider Substanzen ist wie die der ganzen Stoffklasse gut. Obwohl Candesartan keine klinisch signifikanten Veränderungen labor- und biochemischer Parameter hervorruft, sind in klinischen Prüfungen leichte und vorübergehende Erhöhungen der Leberenzym-Werte aufgetreten. Da bei anderen Angiotensinantagonisten in Einzelfällen von Leberschädigungen berichtet wurden (25), sollte diesen Veränderungen besondere Beachtung geschenkt werden. Telmisartan hingegen sollte auf Grund möglicher Magen-Darm-Blutungen nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder gleichzeitig mit nicht-steroidalen Antirheumatika verabreicht werden (13).

Hauptziel bei der Blutdrucksenkung ist die Vermeidung von Organschädigungen. Wie für alle anderen Angiotensinantagonsiten gilt hier, dass diese Nachweise durch klinische Prüfungen noch erbracht werden müssen. Ergebnisse aus Tierversuchen zeigen, dass Candesartan und Telmisartan linksventrikulärer Hypertrophie vorbeugen beziehungsweise vermindern können (26, 27). Erste Ergebnisse einer klinischen Studie mit Candesartan deuten auf einen cardioprotektiven Effekt bei einem Einsatz nach Myokardinfarkt (28).

Literatur:

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  4. AMIS-öffentlicher Teil/Stoffe/Copyright BfArM
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