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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als Angriffsziel

16.02.2004  00:00 Uhr
Erkrankungen des ZNS

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als Angriffsziel

von Anke Pfleger, Frankfurt am Main

Wissenschaftler forschen intensiv an potenziellen Wirkstoffen, die dem Ungleichgewicht im glutaminergen System entgegenwirken. Sie erhoffen sich davon, ZNS-Erkrankungen wie Depression, Schizophrenie, Morbus Parkinson oder Demenz zu therapieren. Einige dieser Substanzen befinden sich bereits in der klinischen Erprobung.

Schon seit Anfang der 80er-Jahre erforschen Wissenschaftler die Funktionen des Neurotransmitters Glutaminsäure und dessen Wechselwirkungen mit Rezeptoren im Zentralnervensystem. Umso erstaunlicher ist es, dass es bisher im Wesentlichen nur eine auf diesen Forschungsergebnissen basierende therapeutische Anwendung gibt – die Behandlung der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Demenz mit dem NMDA-Antagonisten Memantine. Aber auch andere Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie zum Beispiel Depression, Schizophrenie und Morbus Parkinson sollten durch Wirkstoffe therapierbar sein, die dem Ungleichgewicht im glutaminergen System entgegenwirken können.

Glutamatrezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die in der Gruppe der membranständigen Rezeptoren am zahlreichsten vorkommen. Man unterteilt sie heute in die verschiedenen metabotropen sowie die drei ionotropen Rezeptoren NMDA (N-Methyl-D-Aspartat), AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-propionsäure) und Kainat. Von den metabotropen Glutamatrezeptoren existieren mehrere Subtypen, die in die Gruppen I (mGluR 1, 5), II (mGluR 2, 3) und III (mGluR 4, 6, 7, 8) eingeteilt werden. Sie unterscheiden sich von klassischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hinsichtlich ihrer Aminosäuresequenz innerhalb der sieben Transmembran-Helices und besitzen zudem eine ungewöhnlich lange N-terminale-Domäne, an der sich auch die Bindungsstelle für Glutamat befindet.

Mit der kristallographischen Strukturaufklärung der Liganden bindenden Domäne des Subtyps mGluR 1 und der Entdeckung von regulierenden Stellen innerhalb des Rezeptors offenbart sich ein besonderer Mechanismus für diese Rezeptorklasse: mGluRs sind im Gegensatz zu den ionotropen Glutamatrezeptoren Dimere und ihre Aktivität beruht wahrscheinlich auf einer Signalweiterleitung von der extrazellulären Schleife zum cytoplasmatischen Ende hin. Dr. Gabriele Constantino von der Universität Perugia (Italien) und seine Arbeitsgruppe versuchen mithilfe von Molecular-Modelling, den Mechanismus dieser Rezeptoren zu erschließen. Wenn man ihn näher charakterisieren könnte, wäre dies auch zielweisend für andere Klassen von GPCR’s, sagte Constantino.

Professor Dr. Hisato Jingami, Osaka (Japan), und seinem Team gelang es, die Kristallstrukturen der dimeren Liganden-Bindungs-Region des metabotropen Glutamatrezeptors vom Subtyp 1 (mGluR 1) zu bestimmen. Sie entdeckten Disulfid-verknüpfte Homodimere. Außerdem konnten sie nachweisen, dass sich das Protomer (= die kleinste sich wiederholende Kombination von Untereinheiten oligomerer Proteine) aus zwei Domänen zusammensetzt, LB1 und LB2. Jedes Protomer ist befähigt, den natürlichen Agonisten L-Glutamat, zu binden und zwar in einer Spalte zwischen diesen beiden Untereinheiten. Forscher vermuten, dass die aktive und die ruhende Konformation von mGluR 1 durch eine Kopplungsstelle des LB1-Dimers reguliert wird. Das Protomer ordnet sich neu an und bedingt somit eine der beiden Konformationen.

Neue Regulationsstellen entdeckt

Obwohl metabotrope Glutamatrezeptoren während des letzten Jahrzehnts gut charakterisiert werden konnten, sind bis jetzt nur sehr wenige therapierelevante Moleküle für diese Rezeptoren gefunden worden, sagte Dr. Chris Parsons von Merz Pharmaceuticals. In jüngster Zeit entdeckten Wissenschaftler neue allosterische Regulationsstellen für einzelne mGluRs, an deren transmembrane Domäne stark lipophile Moleküle mit relativ einfacher chemischer Struktur binden. Diese Moleküle ziehen als mögliche Arzneistoffe verstärkt das Interesse auf sich.

Forscher entdeckten ebenfalls negativ-allosterisch wirkende Enzyme für mGluR 1 und 5 sowie positiv-allosterische für mGluR 2 und 3. Positiv wirkende Regulatoren für mGluR 5 könnten eventuell bei Schizophrenie oder dem Verlust kognitiver Eigenschaften eine Rolle spielen. So befindet sich LY 354740, ein Agonist der Gruppe II (mGluR2, 3), derzeit in der Phase II der klinischen Entwicklung gegen Angstzustände und Drogenentzug.

Aber nicht nur auf dem Gebiet der Glutamatrezeptoren gab es Fortschritte. Innerhalb der letzten zwanzig Jahre ist das Wissen über Dopaminrezeptoren außerordentlich gewachsen. Mittlerweile kennt man zwei Familien, die sich aus fünf Subtypen zusammensetzen. Zum einen ist das die D1-Rezeptorfamilie mit D1 und D5 und die D2-Rezeptorfamilie mit D2, D3 und D4-Rezeptoren der D2-Familie nehmen eine bedeutende Rolle bei einer Vielzahl von zentralen Störungen ein. Innerhalb dieser Rezeptorgruppe richtete der D3-Subtyp besonderes Augenmerk auf sich, da er nur im Gehirn lokalisiert ist und an mehreren zentralen Regulationsprozessen beteiligt zu sein scheint. Als potenzielle therapeutische Einsatzmöglichkeiten von D3-Rezeptor-Liganden kämen psychische Störungen, Spätdyskinesien und Drogenmissbrauch infrage. Basierend auf der Leitstruktur von BP 897, einem D3-Rezeptoragonist in der klinischen Entwicklung, fand die Forschungsgruppe von Professor Dr. Stark, Institut für Pharmazeutische Chemie Frankfurt am Main, zahlreiche neue Strukturen mit verbesserter Affinität und Selektivität.

Man darf also gespannt sein, was die Forschung in den nächsten Jahren auf dem Gebiet der GPCRs an neuen Erkenntnissen gewinnen wird und wie schnell Liganden für metabotrope Rezeptoren klinische Relevanz erlangen können.

 

Im Rahmen der 16. Merz-Stiftungsprofessur, die jährlich für die Bereiche Chemie, Pharmazie und Humanmedizin an herausragende internationale Forscher verliehen wird, trafen sich am 14. Januar internationale Wissenschaftler, um die neuesten Entwicklungen auf diesem Gebiet vorzustellen und sich gegenseitig auszutauschen. In diesem Jahr ging die Stiftungsgastprofessur an Professor Dr. Roberto Pellicciari und Dr. Gabriele Constantino von der Universität Perugia (Italien). Die beiden Forscher werden im Wintersemester 2003/04 für zwei Monate am Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt am Main, wissenschaftliche Vorträge zu diesem Thema halten und Lehrveranstaltungen anbieten.

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