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Parkinsontherapie wird praxisfreundlicher

26.01.2004  00:00 Uhr

Parkinsontherapie wird praxisfreundlicher

von Kerstin A. Gräfe, Königswinter

Insbesondere Parkinsonpatienten mit fortgeschrittener Erkrankung, bei denen Levodopaschwankungen motorische Komplikationen auslösen, profitieren von dem COMT-Hemmer Entacapon. Die fixe Dreierkombination Levodopa/Carbidopa/Entacapon soll die Therapie weiter vereinfachen und Fehleinnahmen reduzieren.

Behandelt man Parkinsonpatienten initial mit Levodopa, sprechen sie zunächst sehr gut auf die Therapie an. Die Symptome gehen deutlich zurück und die Betroffenen erfreuen sich einer fast uneingeschränkten Lebensqualität. Diese als „Honeymoon“ bezeichnete Phase währt jedoch nur wenige Jahre. So entwickeln etwa 30 bis 45 Prozent der Patienten bereits nach anfänglich erfolgreicher Levodopatherapie nach ein bis zwei Jahren motorische Komplikationen.

 

Seit letztem November ist die fixe Kombination Levodopa/Carbidopa/ Entacapon (Stalevo®) zur Behandlung von Patienten mit Morbus Parkinson zugelassen, bei denen Wearing-off-Fluktuationen im Krankheitsbild auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem Dopa-Decarboxylase-Hemmer nicht ausreichend stabilisiert sind. Das Präparat liegt als Filmtablette zur peroralen Anwendung vor und ist in drei Wirkstärken erhältlich: Levodopa/Carbidopa/Entacapon 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg und 150/37, 5/200 mg.

 

Grund dafür ist zum einen die relativ kurze Halbwertszeit von Levodopa (t1/2 = 1,5 bis 2 h) und zum anderen der Verlust der so genannten Pufferkapazität des Gehirns. Zu Beginn der Erkrankung können die Patienten die im Tagesverlauf starken Levodopaschwankungen kompensieren, indem sie das aus Levodopa gewonnene Dopamin im Striatum speichern und bei Bedarf freisetzen. Diese Pufferwirkung ermöglicht eine weitestgehend gleichmäßige Freisetzung und somit eine konstante klinische Wirkung. Mit Fortschreiten der Erkrankung verfügt das Striatum jedoch über eine immer geringere Anzahl von Neuronen, die Dopamin speichern können – das Gehirn verliert seine Pufferkapazität. Infolgedessen gehen Schwankungen im Plasmaspiegel mit Wirkstofffluktuationen einher, die sich in Wearing-off-Symptomen und Dyskinesien äußern (siehe Glossar).

 

Glossar

  • (End-of-dose) Wearing off
    Eine Begleiterscheinung der Langzeitbehandlung mit Levodopa, bei der der therapeutische Effekt einer Levodopadosis einen zunehmend kürzer werdenden Zeitraum andauert. Die Symptome des Patienten setzen dabei vor dem nächsten regulären Einnahmezeitpunkt ein.
  • Dyskinesien
    Teilweise schmerzhafte, abnorme und willkürlich nicht beherrschbare Bewegungsabläufe, die sich unter einer Langzeitbehandlung mit Levodopa einstellen können. Diese unfreiwilligen Bewegungen gehen häufig mit Konzentrationsspitzen von Levodopa einher und treten meist im gleichen Zeitraum wie das Wearing-off auf.
  • Rigor
    Gesteigerte Grundspannung der Skelettmuskulatur mit Steifigkeit/Starre bei passiven Bewegungen (oft mit Zahnradphänomen: ruckartiges Nachgeben einer passiv bewegten Gliedmaße).
  • Tremor
    Rhythmisch alternierende Kontraktionen antagonistischer und agonistischer Muskeln (Muskelgruppen), dadurch willkürlich nicht oder nur unvollständig unterdrückbares Zittern der betroffenen Körperteile oder des Körpers. Man unterscheidet Ruhetremor und Intentionstremor.
  • On-Zeit
    Zeitabschnitt während der Wachzeit des Patienten, in dem Parkinsonsymptome durch Levodopaeinnahme unter guter Kontrolle sind.
  • Off-Zeit
    Zeitabschnitt während der Wachzeit des Patienten, in dem Parkinsonsymptome präsent sind und Levodopa nicht oder nur vermindert wirksam ist.
  • UPDRS
    Die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ist ein Instrument zur Untersuchung des Schweregrades des Morbus Parkinson. Die Skala umfasst die Komponenten kognitive Funktionen, Stimmung und Verhalten (Teil I), Aktivitäten des täglichen Lebens (Teil II), motorische Funktionen (Teil III) und therapiebedingte Komplikationen (Teil IV).

 

Ziel ist kontinuierliche Stimulation

Als eine der Hauptursachen motorischer Nebenwirkungen wurde bereits vor einigen Jahren die pulsatile Stimulation der dopaminergen Rezeptoren durch Levodopa identifiziert. Verabreichte man Levodopa statt dessen kontinuierlich, zum Beispiel als Infusion, traten signifikant weniger Dyskinesien und Off-Zeiten auf (siehe Glossar). „Eine kontinuierliche Stimulation mit circa 3 bis 5 Hertz am Dopaminrezeptor ist physiologisch“, informierte Dr. Thomas Müller, Oberarzt an der neurologischen Universitätsklinik in Bochum, auf einer von Orion Pharma unterstützten Veranstaltung. Ziel sollte dementsprechend eine Parkinsontherapie sein, die dem natürlichen Zustand am nächsten kommt. Die Kombination aus Levodopa, einem Decarboxylase-Hemmer (DDC-Hemmer) wie Carbidopa oder Benserazid sowie einem Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT-Hemmer) sei auf Grund der zurzeit vorliegenden Erkenntnisse eine viel versprechende Strategie zu sein, die Schwankungen im Plasmaspiegel zu glätten.

Wirksam und sicher

„Den Kliniker interessieren bei einer neuen Substanz zunächst nur zwei Fragen: Ist die Substanz verträglich und ist sie wirksam?“, sagte Professor Dr. Günther Deuschl, Direktor der Neurologischen Klinik der Christian-Albrechts Universität in Kiel. Tolcapon, ebenfalls ein zentral wirksamer COMT-Hemmer, sei auf Grund einer „fatalen Lebertoxizität“ vom europäischen Markt genommen worden. Daher stelle sich die Frage, ob Entacapon ein ähnliches Risiko aufweise. Die mittlerweile langjährige Nachbeobachtungszeit überzeuge hier jedoch eindeutig vom Gegenteil. So seien weder in den großen sechsmonatigen Phase-III-Studien noch in der 12-Monats oder 3-Jahresstudie erhöhte Leberwerte gefunden worden. Von den weiteren Nebenwirkungen seien Diarrhö, Dyskinesien, Schwindel und Übelkeit klinisch relevant. In den letzten zwei Jahren seien zudem Schlafattacken (plötzliches Einschlafen ohne Vorboten) beobachtet worden, allerdings zeige eine aktuelle Studie an knapp 3000 Parkinsonpatienten, dass Entacapon damit nicht in Verbindung stehe.

Insgesamt wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Entacapon bei gleichzeitiger Gabe mit Levodopa und einem DDC-Hemmer in vier randomisierten Phase-III-Doppelblindstudien untersucht. Daran nahmen mehr als 1000 Parkinsonpatienten teil, die unter motorischen Fluktuationen vom Wearing-off-Typ litten. Vier jeweils sechsmonatige Studien (NOMECOMT, SEESAW, UK-Irish und CEOLEN) untersuchten die Therapie von Levodopa/DDC-Hemmer und Entacapon im Vergleich zur Standardtherapie Levodopa/DDC-Hemmer. Dabei bewirkte die Kombination mit Entacapon in allen Phase-III-Studien einen durchschnittlichen Anstieg der täglichen On-Zeit um 1 bis 1,7 Stunden sowie eine Abnahme der Off-Zeit um durchschnittlich 1,1 bis 1,5 Stunden.

Für den Kliniker sei besonders die Verbesserung der Parkinsonsymptome wichtig, die mit der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, siehe Glossar) gemessen werden, sagte Deuschl. Hier habe sich eine Verbesserung von 3 bis 4 Punkten ergeben, was einer 15-prozentigen Besserung entspricht.

Patienten bevorzugen Kombination

Ein Wechsel von Levodopa/DDC-Hemmer plus Entacapon auf eine der drei verfügbaren Stärken der Dreierkombination sei bei 80 Prozent der Patienten problemlos möglich, sagte Professor Dr. Werner Poewe von der Universitätsklinik für Neurologie in Innsbruck. Ärzte sollten die Therapie mit der korrespondierenden Levodopadosis in der Kombination beginnen.

Zudem bevorzugten in der SIMCOM-Studie, in der Praktikabilität und Tolerabilität bei einem Wechsel untersucht wurden, zwei Drittel der Patienten die Kombination. Gründe waren die einfachere Dosierung (94 Prozent) sowie die einfachere Handhabung (84 Prozent) besonders beim Schlucken. Letzteres beruhe darauf, dass die Kombinationstablette kleiner als jede Tablette der Einzelsubstanzen sei, erklärte Poewe.

In der offenen randomisierten TC-INIT-Studie wurde untersucht, wie die Fixkombination im Vergleich zur Add-on-Gabe die motorische Beweglichkeit sowie das subjektive Patientenurteil beeinflusst. Dabei zeigte sich, dass sich die motorische Beweglichkeit unter der Fixkombination mit 7,9 Punkten in mindestens dem gleichen Ausmaß verbesserte wie bei getrennter Einnahme (7,1 Punkte). Im Arzturteil wurden insgesamt 82 Prozent der Kombinationsgruppe als gebessert eingestuft, bei getrennter Einnahme waren es 76 Prozent. Ein ähnliches Resultat lieferte auch das Patientenurteil: Hier empfanden in der Kombinationsgruppe 81 Prozent eine klinische Besserung, gegenüber 73 Prozent bei Einzelgabe.

Die Zukunft werde zeigen, ob unter der Dreierkombination die Inzidenz von motorischen Komplikationen geringer ist und sie das Potenzial für eine initiale Therapie besitzt, sagte Poewe. Eine Studie dazu sei bereits in Planung.

Diagnose oft zu spät

Das Wearing-off-Phänomen werde vom Arzt oft zu spät erkannt, sagte Professor Dr. Wolfgang H. Oertel, von der Universitätsklinik für Neurologie in Marburg. Dies zeigte eine Studie mit knapp 300 Patienten, in der mittels eines neu entwickelten Fragebogens die Angaben der Patienten mit denen der behandelnden Ärzte verglichen wurden. Danach gaben 57 Prozent der Patienten an, Wearing-off-Symptome zu haben, während dies nur 30 bis 44 Prozent der Ärzte als solches diagnostizierten. Dabei war das am häufigsten genannte motorische Symptom der Tremor, das häufigste nicht motorische die Müdigkeit.

Oft würden bei der Diagnosestellung die motorischen Symptome in den Vordergrund gestellt und die nicht motorischen, wie Müdigkeit und Angst, vernachlässigt. Aber genau diese beeinflussten den Allgemeinzustand der Patienten stark und somit auch seine Wahrnehmung der Symptome. So waren unter den 16 am häufigsten genannten Symptomen fünf nicht motorische.

Wearing-off bei älteren Patienten

Ältere Patienten werden nicht primär am Lebensalter definiert sondern vielmehr an den vorhandenen Begleiterscheinungen der Erkrankung, sagte Professor Dr. Lutz Lachenmayer, Chefarzt der Neurologie des Allgemeinen Krankenhauses Hamburg-Barmbek. So werde zum Beispiel ein 55-jähriger Patient mit deutlich kognitiven Störungen nach den Therapienprinzipien für ältere Patienten (> 75 Jahre) behandelt. Goldstandard sei hier die Kombination Levodopa mit einem DDC-Hemmer, Dopaminagonisten wären wegen ihres deutlich höheren halluzinogen Potenzials nur von geringerem Stellenwert. Beim Auftreten von Wearing-off-Symptomen sollte zusätzlich ein COMT-Hemmer gegeben werden. Die optimierte Therapie bei älteren Parkinsonpatienten bestehe aus der Kombination Levodopa/DDC-Hemmer/COMT-Hemmer, Clozapin und einem Cholinesterasehemmer, sagte Lachenmayer, wobei es sich bei den beiden letzten Wirkstoffen derzeit noch um einen Off-label-use handle. Top

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