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Mifepriston und Rofecoxib und Fomivirsen

03.01.2000  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-VerlagNEU AUF DEM MARKT

Mifepriston und Rofecoxib
und Fomivirsen

von Brigitte M. Gensthaler, München und Ulrich Brunner, Eschborn

Für Furore sorgten zwei der drei Arzneimittel, die im Dezember 1999 auf den deutschen Markt kamen. Die "Abtreibungspille" Mifepriston löste intensive gesellschaftspolitische und ethische Diskussionen aus. Mit Spannung und großer Hoffnung wurde der COX-2-Hemmer Rofecoxib erwartet. Außerdem steht ab sofort mit Fomivirsen der erste Antinsense-Arzneistoff zur Verfügung.

Mifepriston

Im August erhielt Mifepriston die Zulassung im Rahmen eines EU-Verfahrens zur gegenseitigen Anerkennung. Seit Ende November ist es in Deutschland verfügbar (Mifegyne® 200 mg Tablette, Femagen Arzneimittel GmbH). Die nummerierten Packungen dürfen nur direkt an Krankenhäuser oder Arztpraxen geliefert werden, die zum Schwangerschaftsabbruch berechtigt sind (Sondervertriebsweg nach 9. AMG-Novelle).

Mifepriston ist ein Norethisteron-Derivat. Seine 11b-Dimethylaminophenyl-Seitenkette ist für die Hormon-antagonistische Wirkung essenziell. Mifepriston bindet mit hoher Affinität an Progesteron- und Glucocorticoid-Rezeptoren und schwach an Androgen-Rezeptoren. Progesteron sorgt für die normale Einbettung und Lebensfähigkeit des Embryos in der Gebärmutter, senkt die Kontraktilität der Uterusmuskulatur und festigt den Gebärmutterhals. Mifepriston verdrängt das Hormon vom Rezeptor und hebt dessen biologische Wirkungen auf. Der Embryo stirbt ab. Der Gebärmutterhals wird dehnbarer und weicher; der Uterus spricht stärker auf Prostaglandine an.

Mifepriston ist zugelassen für den Abbruch einer intrauterinen Schwangerschaft bis zum 49. Tag nach Beginn der letzten Regelblutung. 600 mg werden als Einmaldosis im Beisein eines ermächtigten Arztes geschluckt. Nach 36 bis 48 Stunden muss ein Prostaglandin, zum Beispiel 400 µg Misoprostol per os oder 1 mg Gemeprost vaginal, angewendet werden. Nach etwa vier Stunden beginnt die Blutung, die zwölf Tage oder länger anhalten kann. Nach zehn bis vierzehn Tagen ist eine Kontrolluntersuchung nötig. Das Risiko eines Misserfolgs, definiert als weiterbestehende Schwangerschaft, inkomplette Ausstoßung der Frucht und notwendige Ausschabung zur Blutstillung, wird mit 1,3 bis 7,5 Prozent angegeben. Häufigste Nebenwirkungen sind starke Blutungen, Uterus- oder Magen-Darm-Krämpfe, Übelkeit und Erbrechen. Bis zur siebten Woche sind die Abbruchraten nach Mifepriston plus Prostaglandin vergleichbar mit denen der Absaugmethode.

Weiterhin ist Mifepriston zugelassen zur Erweiterung des Gebärmutterhalses vor einem instrumentellen Abbruch im ersten Trimenon, zur Unterstützung der Prostaglandin-Wirkung bei einem späteren, medizinisch begründeten Abbruch und zur Einleitung der Wehentätigkeit bei intrauterinem Fruchttod. In jedem Fall ist das Antigestagen kontraindiziert bei Extrauterin-Schwangerschaft, chronischer Niereninsuffizienz sowie schwerem, unzureichend behandeltem Asthma bronchiale.

Rofecoxib

Am 19. November wurde mit Rofecoxib der erste selektive COX-2-Hemmer in Deutschland zugelassen. Er ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von Arthrose-Reizzuständen bei Erwachsenen (Vioxx® Tabletten oder Suspension, MSD).

Rofecoxib hemmt in therapeutischen Dosen von 12,5 bis 25 mg das Cyclooxigenase-(COX)-Isoenzym-2 zu etwa 70 Prozent. Bei Dosen bis 1000 mg lag die Hemmrate bei 95 Prozent, ohne dass eine statistisch signifikante Blockade von COX-1 nachgewiesen wurde. Von diesem selektiven Angriff erhofft man sich eine bessere Magenverträglichkeit, da COX-1 physiologische Prozesse wie den Schutz der Magenschleimhaut, die Nierendurchblutung oder die Thrombozytenaggregation reguliert. COX-2 wird verantwortlich gemacht für die Synthese von Prostaglandinen, die Schmerz- und Entzündungsreize vermitteln. Dieses einfache Konzept ist heute jedoch überholt. So weiß man, dass die COX-2-Isoform ständig in Niere, Gehirn, Rückenmark und den Fortpflanzungsorganen gebildet wird.

Der COX-2-Hemmer (12,5 oder 25 mg) linderte in Studien die Gehschmerzen bei Arthrosepatienten vergleichbar gut wie Ibuprofen (dreimal 800 mg/Tag), Diclofenac (dreimal 50 mg) oder Nabumeton (1500 mg täglich) und signifikant besser als Placebo. Vergleiche mit niedrig dosiertem Ibuprofen oder Paracetamol liegen nicht vor. In Endoskopie-Studien war die Rate von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren unter Rofecoxib vergleichbar mit Placebo. Perforationen, Ulcera oder gastrointestinale Blutungen traten signifikant seltener auf als unter nicht steroidalen Antirheumatika.

Da COX-2 jedoch an der Abheilung von Magengeschwüren beteiligt ist, ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Ulcera in der Vorgeschichte. Gleiches gilt für Patienten mit Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion, Hypertonie oder Ödemen, da Rofecoxib zu Flüssigkeitseinlagerung und Bluthochdruck führen kann. Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder stillen, dürfen keine COX-2-Hemmer bekommen. Im letzten Trimenon und der Stillzeit ist Rofecoxib kontraindiziert, ebenso bei aktivem Ulcus und gastrointestinalen Blutungen, Leberfunktionsstörungen, entzündlichen Darmerkrankungen und schwerer Herzinsuffizienz.

Der tatsächliche Benefit und der Stellenwert der Substanz werden sich erst bei einer breiten Anwendung herausstellen. Studien zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Alzheimer Krankheit laufen bereits.

Fomivirsen

Aids-Patienten, die an einer Retinitis leiden, die durch das Cytomegalie-Virus (CMV) ausgelöst wurde, können seit 1. Dezember 1999 mit dem Antisense-Oligonukleotid Fomivirsen behandelt werden.

Antisense-Nukleotide bestehen aus einer komplementären Nukleotidsequenz die spezifisch an einen definierten Bereich der mRNA bindet. Dadurch wird diese blockiert, und so die Produktion unerwünschter Proteine unterdrückt. Fomivirsen bindet an einen Abschnitt der mRNA des CMV, der für mehrere Proteine kodiert, die das Virus unbedingt für seine Vermehrung benötigt. Bislang stand in Deutschland noch kein Arzneistoff mit diesem Wirkmechanismus zur Verfügung.

CMV-Infektionen zählen zu den opportunistischen Krankheiten, unter denen häufig Aids-Patienten leiden. Die Substanz wird unter lokaler Betäubung in den Glaskörper des Auges injiziert. Fomivirsen (Handelsname Vitravene™) darf allerdings nur angewendet werden, wenn die üblichen Virustatika wie Gancicolvir, Cidofovir oder Foscarnet kontraindiziert sind, oder nicht mehr wirken.

In klinischen Studien erhielten Aids-Patienten mit einer CMV-bedingten Retinitis, bei denen eine Therapie mit Ganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir nicht anschlug, zunächst einmal wöchentlich über drei Wochen 330 mg des Arzneistoffs und danach dieselbe Dosis alle zwei Wochen. Das Antisense-Oligonukleotid verlangsamte über 42 Tage signifikant die Progression der Erkrankung. Als häufigste Nebenwirkungen traten ein erhöhter Intraokkluardruck sowie Entzündungen im Auge auf. Diese Effekte waren jedoch tolerabel.

Fomivirsen wurde ursprünglich vom US-amerikanischen Biotechunternehmen Isis entwickelt. Seit 1998 wird das Präparat in den Staaten von Ciba Vision vertrieben, einem Tochterunternehmen von Novartis. Die Europäische Kommission erteilte die Zulassung von Vitravene™ im August 1999. Top

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