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Rimonabant lässt Pfunde schmelzen

06.12.2004
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Endocannabinoid-Blocker

Rimonabant lässt Pfunde schmelzen

von Brigitte M. Gensthaler, München

Cannabis wird seit Jahrtausenden als Droge eingesetzt. Die Entdeckung endogener Cannabinoid-Rezeptoren und deren Liganden hat seit Beginn der 1990-er Jahre das Interesse an neuen Therapieoptionen geweckt. Einer der am weitesten entwickelten möglichen Arzneistoffe ist Rimonabant, das in klinischen Studien bei adipösen Menschen untersucht wird.

Die Charakterisierung von Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) als psychoaktive Hauptkomponente der Hanfpflanze 1964 spornte die Forscher an, weiter nach körpereigenen Rezeptoren und Liganden zu suchen. 1990 wurde der Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 (CB1) im Gehirn von Menschen und Nagern kloniert, drei Jahre später der CB2-Rezeptor auf Immunzellen. 1992 wurde der Fettsäure-Abkömmling Anandamid als erstes Endocannabinoid identifiziert, 1994 folgte der erste CB1-Rezeptorantagonist Rimonabant, berichtete Professor Dr. Beat Lutz vom Institut für Physiologische Chemie der Universität Mainz bei einer Pressekonferenz der Sanofi-Aventis in München.

Neues Neurotransmitter-System

Zur „großen Überraschung“ der Forscher zeigte sich, dass „Endocannabinoide als Neurotransmitter wirken“. Bestimmte Reize am postsynaptischen Neuron lösen die Synthese und Ausschüttung der lipophilen Stoffe aus, die durch den synaptischen Spalt wandern und Rezeptoren an präsynaptischen Membranen besetzen. In der Folge wird die Ausschüttung von Neurotransmittern wie GABA, Glutaminsäure, Acetylcholin oder Noradrenalin gebremst und die neuronale Erregbarkeit sinkt, erklärte der Biochemiker. Dies sei eine „retrograde Unterdrückung der Neurotransmitter-Ausschüttung“.

Nach heutiger Kenntnis moduliert das Endocannabinoid-System viele Stoffwechselprozesse im Körper. Lutz bezeichnete es als „Erholungssystem“. Eine vorübergehende Aktivierung des Systems sei wichtig zum „Entspannen, Ausruhen, Vergessen, Schützen und Essen“.

Das Interesse des Pharmakonzerns Sanofi konzentrierte sich auf den CB1-Rezeptor im Gehirn und auf Fettzellen (Adipozyten). Experimente konnten zeigen, dass das Endocannabinoid-System aktiviert ist, wenn der Körper Hunger verspürt und sich nach dem Essen wieder „beruhigt“. Die körpereigenen Cannabinoide sollen die Lipogenese in Fettzellen anregen. Es werde postuliert, dass eine Überaktivierung des Systems zur Fettansammlung führe, sagte der Biochemiker. Bei Ratten reduzierte Rimonabant die Aufnahme von „Genussnahrung“ wie Zucker, senkte das Körpergewicht und dämpfte das Nikotin-Verlangen.

Moderates Abnehmen

Der Wirkstoff wird derzeit in mehreren Studien im RIO-Programm (Rimonabant in Obesity/Overweight) getestet. Ergebnisse wurden bislang nur auf Kongressen vorgestellt, sind aber noch nicht publiziert. In München berichtete Privatdozent Dr. Andreas Hamann über Zweijahres-Ergebnisse der RIO-Nordamerika-Studie. Der Wirkstoff habe vielfache günstige Effekte auf das kardiovaskuläre Risikoprofil der Patienten gezeigt, sagte der Internist und Leiter der Diabetes-Klinik Bad Nauheim.

In der Studie erhielten 3040 übergewichtige Patienten (Mittelwerte: Gewicht 104 bis 107 kg, BMI 38, Taillenumfang 108 cm) in 72 Zentren in USA und Kanada entweder Rimonabant 5 oder 20 mg oder Placebo. Bei allen Teilnehmern wurde die tägliche Kalorienmenge um 600 kcal vom rechnerischen Tagesbedarf reduziert. Diabetiker waren nicht eingeschlossen, da diese an der RIO-Diabetes-Studie teilnehmen, erklärte Hamann. Nach einem Jahr hatten die Patienten mit Placebo im Schnitt 2,8 kg abgenommen, mit 5 mg Wirkstoff 4,4 kg und mit 20 mg 8,7 kg. Der Taillenumfang ging um 3,9 sowie 4,7 und 8,2 cm zurück. Zudem stieg der HDL-Wert um 7,2 sowie 9,3 und 16,1 Prozent und der Triglycerid-Spiegel senkte sich.

Nach dem ersten Jahr wurde die Patienten der Verumgruppen erneut aufgeteilt und erhielten entweder die bisherige Medikation oder Placebo. Allerdings schied nahezu die Hälfte der Teilnehmer aus der Studie aus – etwa 12 Prozent wegen Nebenwirkungen –, sodass im zweiten Studienjahr nur 1557 randomisiert wurden. Patienten, die weiterhin 20 mg Wirkstoff erhielten, nahmen weder zu noch ab; beim Wechsel auf Placebo stieg ihr Gewicht auf das der Placebogruppe an. Günstig: Bei fortgesetzter Therapie erhöhten sich die HDL-Werte weiter, die Triglyceride sanken erneut. Fast alle klagten über Nebenwirkungen, insgesamt brachen 6 Prozent die Studie deshalb ab.

Bislang keine Endpunktstudien

Hamann wertete es als Erfolg, dass die Teilnehmer mit 20 mg Rimonabant Gewicht und Taillenumfang im zweiten Jahr halten konnten. Man muss jedoch kritisch anmerken, dass der erzielte Gewichtsverlust zwar statistisch signifikant, aber angesichts des Ausgangsgewichts und der verordneten (aber wohl nicht befolgten) Diät nicht enorm ist. Zudem nahmen auch die Patienten, die von Anfang an Placebo bekommen hatten, nicht weiter zu.

Günstiger war der Einfluss auf das metabolische Profil. Anfangs erfüllte jeder Dritte die Kriterien des metabolischen Syndroms (siehe Kasten); nach zwei Jahren war in der 20-mg-Gruppe nur rund jeder Fünfte betroffen. Unter Placebo sank der Anteil marginal von 31,7 aus 29,2 Prozent. Die Firma möchte den CB1-Blocker daher nicht als bloße „Abnehmpille“ vermarkten, sondern spricht von einem Mittel zum „kardiovaskulären Risikomanagement“. Ob sich das verbesserte metabolische Profil auf die Mortalität der adipösen Patienten auswirkt, ist aber nicht bekannt, da noch keine Endpunktstudien vorliegen.

 

Maßband für dicke Bäuche Die Menschen in Industrieländern werden immer dicker. Doch ein dicker Bauch ist weit mehr als ein ästhetisches Problem. „Adipositas steht an erster Stelle der Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen“, sagte Professor Dr. Jens Jordan vom Franz-Volhard-Zentrum für Klinische Forschung an der Charité Berlin. In der Folge können Insulinresistenz, Hypertonie, Gerinnungs- und Fettstoffwechselstörungen auftreten. Menschen mit metabolischem Syndrom haben ein stark erhöhtes Risiko, eine Herzkrankheit, Diabetes oder Schlaganfall zu erleiden. Rauchen verschlimmert die Situation noch. Als „hervorragenden Risikomarker“, der leicht zu kontrollieren ist, bezeichnete der Internist den Bauchumfang. Hier sei eine „Diagnose per Maßband“ möglich.

Nach einer Definition der National Institutes of Health spricht man vom metabolischen Syndrom, wenn drei der folgenden Kriterien erfüllt sind: Taillenumfang bei Männern über 102 cm, bei Frauen über 88 cm, Blutdruck über 130/85 mm Hg, Triglyceride über 150 mg/dl, HDL-Cholesterol bei Männern unter 40 mg/dl, bei Frauen unter 50 mg/dl und Nüchternblutglucose über 110 mg/dl.

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