Ezetimib und Frovatriptan

von Brigitte M. Gensthaler und Hartmut Morck, Eschborn

Nur zwei neue Wirkstoffe kamen im November auf den deutschen Markt. Ezetimib senkt die Cholesterolspiegel, indem es die Aufnahme von Cholesterol aus dem Gastrointestinaltrakt blockiert. Frovatriptan reiht sich ein in die Gruppe der Triptane zur Migränebehandlung.

Ezetimib

Ezetimib ist ein neuer Lipidsenker, der seit 15. November 2002 unter dem Handelsnamen Ezetrol® Tabletten von MSD/Essex in den deutschen Markt eingeführt wurde.

Die Cholesterolspiegelsenkung beruht auf einer intestinalen Resorptionshemmung von Cholesterol aus Nahrung und Gallensaft. Die Resorption von Triglyceriden und fettlöslichen Vitaminen wird nicht beeinflusst. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht endgültig geklärt. Wahrscheinlich werden die Transportersysteme für Cholesterol in der Darmwand gehemmt. Damit unterscheidet sich der Wirkungsmechanismus von Ezetimib grundsätzlich von dem der Anionenaustauscherharze, zum Beispiel Cholestyramin (unter anderem Quantalan®), oder des Lipasehemmers Orlistat (Xenical®), der zwar nur zur Behandlung einer Adipositas zugelassen wurde, aber als Nebenwirkung auf Grund seiner Fettresorptionshemmung auch eine Lipidsenkung zeigt.

Ezetimib und sein Glucuronid unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf, so dass der Wirkstoff mehrfach zur Hemmung der Cholesterolresorption zur Verfügung steht.

Mit der empfohlenen Dosierung von 10 mg täglich, die durch die lange Halbwertszeit von 24 Stunden möglich ist, konnte in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterolämie die Wirksamkeit nachgewiesen werden. Ezetimib senkte die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterol nach zwei Wochen um 17,4 Prozent vom Ausgangswert. In weiteren Studien wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Der HDL-Wert stieg durchschnittlich nur um 3,5 Prozent an. Die Triglyceridwerte wurden nicht beeinflusst.

Um LDL-Werte in den Normbereich zu senken, ist eine Monotherapie mit Ezetimib oft nicht ausreichend. Deshalb scheint eine Kombination mit einem CSE-Hemmer auf Grund der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen sinnvoll zu sein, was durch klinische Studien bestätigt wurde.

Bei den Nebenwirkungen stehen gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall und Magenschmerzen im Vordergrund (bis 4 Prozent). Mit wesentlich geringerer Inzidenz (0,5 Prozent) wird ein Anstieg der Transaminasewerte beobachtet. Daher sollte die Leberfunktion während der Anwendung von Ezetimib kontinuierlich überwacht werden. Myopathien oder Rhabdomyolysen, die bei Statinen auftreten können, wurden unter Ezetimib-Montherapie erwartungsgemäß bisher nicht beobachtet.

Frovatriptan

Seit Mitte November stehen für Migräne-Patienten sieben Triptane zur Bekämpfung von akuten Kopfschmerzen zur Verfügung. Jüngster Vertreter der Stoffklasse ist Frovatriptan, das als Filmtablette mit 2,5 mg angeboten wird (Allegro®, Berlin-Chemie).

Wie andere Triptane, zum Beispiel Sumatriptan oder Naratriptan, wirkt der Neuling agonistisch an 5-HT1B/1D-Rezeptoren. Vermutlich greift er selektiv an extracerebralen, intrakranialen Gefäßen an und verhindert die übermäßige Dilatation dieser Gefäße im Migräneanfall. Anders als die beiden genannten Stoffe wirkt Frovatriptan auch als (schwacher) Agonist an 5-HT7-Rezeptoren, die zum Beispiel am Herzen eine Vasodilatation vermitteln.

Der Wirkstoff hat eine lange terminale Halbwertszeit von 26 Stunden und wird renal und fäkal ausgeschieden. Die Blutspiegel (AUC und Cmax) sind bei Männern nur etwa halb so hoch wie bei Frauen, was zumindest teilweise auf die Einnahme oraler Kontrazeptiva zurückgeführt wird. In der Praxis ist jedoch keine Dosisanpassung nötig.

In Dosisfindungsstudien wurden 2,5 mg als niedrigst wirksame Dosis erkannt. Diese soll möglichst früh bei Beginn des Migränekopfschmerzes genommen werden; wenn der Patient darauf nicht anspricht, bringt Nachdosieren keinen Nutzen. In drei multizentrischen Studien mit etwa 2700 Patienten war Frovatriptan einem Placebo signifikant überlegen. Nach zwei Stunden besserten sich die Schmerzen bei 37 bis 46 Prozent unter Verum gegenüber 21 bis 27 Prozent unter Placebo. Eine völlige Schmerzlinderung erzielten in dieser Zeit 9 bis 14, unter Placebo 2 bis 3 Prozent der Patienten. Die maximale Wirksamkeit wird innerhalb von vier Stunden erreicht; rund die Hälfte bis zwei Drittel der Patienten sprachen auf das Medikament an.

Die Häufigkeit eines Wiederkehrkopfschmerzes innerhalb eines Tages lag bei 10 bis 25 Prozent (im Durchschnitt 17 Prozent) und damit niedriger als bei anderen Therapien. Im Vergleich zu 100 mg Sumatriptan waren 2,5 mg Frovatriptan etwas weniger wirksam, aber auch Nebenwirkungen traten etwas seltener auf. Am häufigsten klagen die Patienten unter Schwindel, Müdigkeit, Parästhesien, Kopfschmerz und Hitzewallungen.

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