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Dilemma für alle Beteiligten

13.10.2003
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Off-label-use

Dilemma für alle Beteiligten

von Brigitte M. Gensthaler, München

Viel häufiger als vermutet werden Arzneimittel außerhalb ihrer zugelassenen Indikation eingesetzt. Die Rechtslage für die verordnenden Ärzte ist unsicher, Krankenkassen wollen oft nicht bezahlen, und Apotheker können Probleme bei der Aut-idem-Substitution bekommen. Off-label-use kann dem Patienten helfen, birgt aber Konflikte für alle Beteiligten.

Fast täglich werden in einer ärztlichen Praxis Arzneimittel außerhalb der zugelassenen Indikation verordnet. In der Pädiatrie sind es fast 80 Prozent der Medikamente, in der Neonatologie so gut wie alle. Auch bei hämatologischen, onkologischen oder neurologischen Krankheiten erhalten viele Patienten Arzneimittel, die nicht exakt dafür zugelassen sind. Dann haftet der Arzt für die Therapie.

Off-label-use bedeutet nicht nur den Einsatz eines Mittels in einer nicht zugelassenen Indikation, erklärte Apotheker Johann Fischaleck von der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns bei einer Fortbildung für Ärzte und Apotheker in München. Auch wenn Dosierung, Dosierungsintervall, Applikationsweise, Begleitmedikation (Mono- oder Kombitherapie), Patientenalter oder Zeitpunkt des Einsatzes (first-line- oder second-line-Therapie) von der amtlichen Zulassung abweichen, spricht man vom Off-label-use. Pikant wird es für Apotheker, wenn ein Generikum nicht alle Indikationen des Originalpräparats abdeckt, ergänzte Dr. Ulrich Krötsch, Vizepräsident der Bayerischen Landesapothekerkammer. Bei der Aut-idem-Substitution müsse der Apotheker genau darauf achten, für welche Anwendungsgebiete und Personen die Medikamente zugelassen sind.

Off label in der Neurologie

Wie verbreitet der Off-label-use bei neurologischen Erkrankungen ist, machte Dr. Karl-Otto Sigel, Vorstandsmitglied im Berufsverband Deutscher Neurologen (BDN), klar. Beispiel Multiple Sklerose: Beim akuten Schub injizieren Ärzte drei bis fünf Tage lang je 1000 mg Methylprednisolon intravenös. Diese Therapie sei – trotz fehlender Zulassung – weltweit anerkannt und müsse im akuten Fall sofort eingesetzt werden. Bei den verfügbaren Beta-Interferon-Präparaten sind unterschiedliche Indikationen zu beachten. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) halte den Einsatz von Beta-Interferonen zudem auch bei einem Schub mit schlechter Remission oder bei hoher Krankheitsaktivität im Kernspintomogramm für gerechtfertigt, berichtete Sigel.

Intravenös verabreichte Immunglobuline hätten sich in der Second-line-Therapie bei schubförmiger MS bewährt, wenn Interferone wegen Nebenwirkungen oder begleitenden Autoimmunprozessen nicht eingesetzt werden können. Bei chronisch progredienten Formen sind Immunglobuline aber nicht wirksam, betonte der Neurologe. Modafinil, zugelassen bei Narkolepsie, und das Parkinson-Mittel Amantadin könnten krankhafte Müdigkeit und Erschöpfung (Fatigue-Syndrom) bei MS-Patienten lindern.

Treten exogene Psychosen bei Parkinson-Patienten auf, könne man mit atypischen Neuroleptika wie Clozapin oder Quetiapin intervenieren. In diesem akuten Notfall sei eine Verordnung auf Privatrezept verständlicherweise nicht möglich, stellte Sigel das Dilemma dar.

Als „besonders unbefriedigend und ärgerlich“ bezeichnete er die Situation beim Restless-legs-Syndrom, das 5 bis 15 Prozent der Bevölkerung vor allem nachts quält. Die Wirkung des zugelassenen Medikaments, das L-Dopa und Benserazid enthält (Restex®), lasse im Therapieverlauf nach. Nachteilig sei zudem die Zeitverschiebung der Symptomatik. Dopaminagonisten hält der Arzt für effizienter; diese können jedoch tagsüber müde machen.

Nur auf solide Daten bauen

In jedem Fall muss der Patient über den Einsatz des Medikaments sehr sorgfältig aufgeklärt werden, betonte auch Dr. Michael Herschel, Leiter Klinische Forschung bei GlaxoSmithKline. Bei remittierenden oder intermittierenden Krankheiten sowie beim Vorliegen erheblicher Risiken solle der Arzt vorsichtig sein. Gleiches gelte, wenn keine kontrollierten Studien gegen Placebo oder wenigstens Goldstandard vorliegen.

Die Wirksamkeit eines Mittels muss sauber belegt sein, um einen Off-label-use zu rechtfertigen, mahnte der Klinische Pharmakologe. Daten der Evidenzklasse IV (Berichte, Meinungen, Autoritäten) böten dafür keine Basis. Er riet, beim Hersteller nach dem Stand der Entwicklung eines Arzneimittels zu fragen. Mitunter gebe es gute Daten aus Phase-III-Prüfungen, die aber nicht publiziert wurden, da die Studien für die Zulassung nicht mehr erforderlich waren und somit frühzeitig beendet wurden.

Heute geht der Trend dazu, bereits in Phase-II mehrere Indikationen parallel zu prüfen, sagte Herschel. Neue Indikationen für zugelassene Arzneistoffe zu erschließen, sei schwierig, weil Patienten dann nicht mehr an Placebo-kontrollierten Studien teilnehmen wollten. Außerdem würden Generika nach Patentablauf die neuen Indikationen nutzen, ohne dafür zugelassen zu sein.

Dissens mit den Kassen

In der Regel weigern sich Krankenkassen, die Kosten für eine nicht zugelassene Arzneitherapie zu übernehmen und „überziehen die Ärzte mit Regressen“, monierte Fischaleck. Einen Ausweg bietet die Verordnung auf Privatrezept, was die meisten Patienten bei teuren Medikamenten finanziell überfordert. Alternativ sollte sich der Arzt die Verordnung vorab von der Kasse genehmigen oder den Verzicht auf eine Wirtschaftlichkeitsprüfung bestätigen lassen, empfahl Dr. Max Kaplan, Vizepräsident der Bayerischen Landesärztekammer. Alle diese Optionen lehnen die Krankenkassen jedoch als nicht zulässig ab.

 

Zahlung unter Bedingungen Die Verordnung von Arzneimitteln außerhalb der zugelassenen Indikation soll für GKV-Patienten nach Auffassung des BSG (Urteil vom 19. März 2002; B1 KR 37/00 R) möglich sein, wenn drei Bedingungen erfüllt sind.
  • Das Medikament dient zur Behandlung einer schwerwiegenden, das heißt lebensbedrohlichen, oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden Erkrankung.
  • Es ist keine andere Therapie verfügbar. Dies ist zum Beispiel der Fall, wenn kein anderes Arzneimittel für die Indikation zugelassen ist oder ein zugelassenes Mittel bereits ohne Erfolg eingesetzt wurde.
  • Auf Grund der Datenlage besteht die begründete Aussicht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann.

Modifiziert nach: Handlungsleitfaden Off-label-use, Claus Burgardt, Bonn

 

Bewegung ist mit dem Urteil des Bundessozialgerichts vom 19. März 2002 in die Diskussion gekommen. Danach muss eine Krankenkasse den Off-label-Einsatz mitunter bezahlen. In der Grundsatzentscheidung stellte das BSG fest, dass sich der Versorgungsanspruch von GKV-Versicherten zwar grundsätzlich auf die zugelassenen Indikationen beschränkt. Um dem Patienten aber keine unverzichtbare und nachgewiesen wirksame Therapie vorzuenthalten, sollte – bis zur Klärung durch den Gesetzgeber – eine Verordnung außerhalb dieser Indikationen unter bestimmten Bedingungen erlaubt sein (siehe Kasten). Das Urteil bezieht sich nur auf den Einsatz eines Medikaments in einer nicht zugelassenen Indikation, nicht auf die anderen Fälle des Off-label-use. Langfristig sei, auch im Interesse der Patienten, eine rechtssichere Lösung notwendig, forderte Kaplan.

 

Off-label-use in der Onkologie Im onkologischen Umfeld ist dieser seit Jahren praktizierte Einsatz von Medikamenten grundsätzlich „unumgehbar und notwendig“, daran ließ Professor Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Berlin, bei einem vom Tumorzentrum Freiburg und der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg veranstalteten Workshop grundsätzlich keinen Zweifel.

Unterstützend stellte auch der in Freiburg niedergelassene Onkologe Dr. Norbert Marschner klar, dass es hier keinesfalls um Ausnahmefälle geht. „Die Regel im onkologischen Versorgungsbereich ist der Off-label-use. Wir reden hier über 30 bis 70 Prozent aller Indikationen.“ Verantwortlich für die seit Jahren absolut unerträgliche Situation sei das Paragraphen-Dickicht aus unterschiedlichen Gesetzbüchern, in dem sich der niedergelassene Arzt zu bewegen hat.

Für die Patienten stellen sich die hiermit verbundenen Probleme ganz anders dar. Dies verdeutlichte die für eine Patientenselbsthilfegruppe engagierte Medizinerin Dr. Ulrike Holtkamp, Bonn, anhand von Fallbeispielen. „Für die Patienten geht es nicht um Geld und Regresse, es geht um das Leben überhaupt“. Für Tumorpatienten gehe es dabei immer auch um Überlebenswahrscheinlichkeiten, und jene 20 Prozent, die von einem externen Gutachter womöglich eher gering geschätzt werden, bedeuten für einen Patienten sehr viel.

Aus Sicht des BfARM könne ein Off-label-use in Einzelfällen jedoch sehr wohl begründet, mitunter sogar zwingend erforderlich sein. Dr. Christian Behles vom Berliner BfArM stellte klar, dass das Thema Off-label-use primär nichts mit der Arzneimittelzulassung zu tun hat. Dies gelte im onkologischen Umfeld unter anderem auch deshalb, weil – bedingt durch den rapiden medizinischen Kenntniszuwachs – die Zulassung für einzelne Indikationen sehr eng geworden sei. Gleichzeitig sieht Behles jedoch die Gefahr, dass ein auf Einzelfallkasuistiken gegründeter Arzneimitteleinsatz gewissermaßen als eine Art Zulassung durch die Hintertür missbraucht werden könnte.

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