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Medikamente nach Maß

20.09.2004
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Pharmakogenetik

Medikamente nach Maß

von Hannelore Gießen, München

Zwei Patienten mit gleichen Symptomen erhalten den gleichen Arzneistoff, doch er wirkt unterschiedlich. Dies kann an Interaktionen, der Compliance oder der genetischen Ausstattung der Patienten liegen. Wann pharmakogenetische Untersuchungen heute angewandt werden, erläuterten Experten bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik in München.

Die Pharmakogenetik setzt sich zunehmend in der Arzneistoffentwicklung durch, für die Probanden entsprechend ihrer genetischen Marker gezielt ausgewählt und Patientengruppen besser zugeschnitten werden können. Für präklinische und klinische Tests genügen dann im günstigsten Fall kleine Gruppen, um die Wirkung einer Substanz zu zeigen oder Nebenwirkungen aufzudecken.

Profitieren werden besonders die Patienten von den Neuerungen in der Pharmakogenetik, sagte Professor Dr. Klaus Lindpaintner vom Roche Center for Medical Genomics. So wirke ein Medikament bisher im Mittel nur bei 22 Prozent der Patienten ausreichend gut. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA rechne damit, dass die durchschnittliche Ansprechrate auf einen Arzneistoff mit Hilfe pharmakogenetischer Tests um gut ein Drittel auf 43 Prozent erhöht werden kann. Statt über „Versuch und Irrtum“ ein Medikament auszuwählen, könne der Arzt mittels molekularer Diagnostik gezielter verordnen.

 

Der Gen-Chip Das Prinzip von Gen-Chips fußt darauf, dass einzelsträngige Nukleinsäure-Moleküle sich nur dann zu einem Doppelstrang paaren, wenn die Sequenzen der Einzelstränge zueinander komplementär sind. Bei der Herstellung eines DNA-Chips werden deshalb einzelsträngige DNA-Moleküle, die Abschnitten auf bekannten Genen entsprechen, verwendet. Die zu untersuchende Nukleinsäure wird mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert und zu der auf dem Chip fixierten Gensonde gegeben. Ein Farbsignal an einer speziellen Position zeigt an, dass sich die beiden Nukleinsäuren ergänzen. Die Chip-Technologie vereinfacht genetische Tests ganz erheblich, da gleichzeitig mehrere Genveränderungen untersucht werden können.

 

Auch die Verträglichkeit einer medikamentösen Therapie könnte so verbessert werden. Doch dass die Zahl schwerer Arzneimittelzwischenfälle mit der Anwendung genetischer Tests generell sinkt, hielt Lindpaintner für weniger wahrscheinlich. Gravierende Nebenwirkungen seien ohnehin nur selten auf den Wirkstoff zurückzuführen. Der weitaus größte Teil an unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhe auf Verordnungs- und Anwendungsfehlern, führte der Wissenschaftler weiter aus.

Variantenreicher Stoffwechsel

Wie gut ein Medikament hilft und wie es vertragen wird, hängt wesentlich von Enzymen in der Leber ab, die Arzneistoffe abbauen. Dabei spielt die Cytochrom-P450-Familie, von der inzwischen dreißig Mitglieder bekannt sind, eine entscheidende Rolle. Bei immerhin 10 Prozent der Mitteleuropäer fehlt eines der Abbauenzyme aus der Cytochromreihe, nämlich CYP 2D6 komplett oder ist nur eingeschränkt aktiv. Dieses Enzym metabolisiert jedoch mehr als fünfzig Arzneistoffe mit ganz unterschiedlichen Indikationen, wie Betablocker, Antidepressiva, Opioide, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder Antiarrhythmika. Funktioniert der Abbau über dieses System nur eingeschränkt, werden diese Substanzen folglich zu langsam aus dem Körper ausgeschleust. Um dies vorherzusagen, kann man sich der Pharmakogenetik bedienen: Für den Bau von CYP 2D6 sind mittlerweile knapp zwanzig unterschiedliche Genvarianten bekannt.

Ein anderes wichtiges Familienmitglied ist das Enzym CYP 2C19, das beispielsweise den Protonenpumpen-Hemmer Omeprazol metabolisiert. Doch 14 bis 20 Prozent der Asiaten und 3 Prozent der Europäer fehlt dieses Enzym, sodass Omeprazol stärker wirkt und vermehrt Nebenwirkungen drohen.

Um die genetische Ausstattung des Patienten mit Enzymen der Cytochrom-P450-Familie zu überprüfen, steht seit kurzem ein Genchip zur Verfügung. Er ist mit Sonden für zwei Gene bestückt, die für die Enzyme CYP 2D6 und CYP 2C19 kodieren. Damit kann schon vor der Therapie eingeschätzt werden, wie ein Patient auf ein Medikament anspricht und es demnach zu dosieren ist. Zunächst wird der so genannte „AmpliChip CYP450“ jedoch nur für Forschungszwecke eingesetzt.

Rezept nach Hautfarbe

Den Vorwurf, mit der Pharmakogenetik werde einer neuen Betonung ethnischer Abstammung und damit einer möglichen Diskriminierung Vorschub geleistet, wies Lindpaintner deutlich zurück. Gerade das Gegenteil sei der Fall: Eine stereotypische ethnische Zuordnung werde durch ein individuelles genetisches Profil des Patienten ersetzt. Schließlich fehle etwa CYP 2C19 nicht allen Asiaten, sondern nur knapp einem Fünftel. Darüber hinaus betonen gerade Genetiker, dass menschliche Rassen eigentlich gar keine sind. So unterscheiden sich zwei Weiße genetisch oft stärker als ein Weißer von einem Schwarzen.

Manchmal kann es allerdings durchaus Sinn machen, bei klinischen Prüfungen die ethnische Abstammung der Studienteilnehmer besonders zu beachten. So wurde schon vor mehreren Jahren eine Kombination aus Isosorbiddinitrat (ISDN) mit Hydralazin gegen Koronare Herzkrankheit geprüft. Das Ergebnis enttäuschte; die Herzleistung konnte nicht signifikant verbessert werden. Doch findigen Statistikern fiel auf, dass ein Subgruppe der Patienten durchaus profitiert hatte, nämlich Afroamerikaner.

ISDN wirkt gefäßerweiternd, indem es Stickstoffmonoxid (NO) freisetzt; Hydralazin verhindert, dass NO rasch inaktiviert wird, was vermutlich bei dunkelhäutigen Menschen im Allgemeinen schneller geschieht. Eine weitere Studie, an der nur Patienten mit schwarzer Hautfarbe teilnahmen, bestätigte das positive Ergebnis. Jetzt hofft insbesondere die Vereinigung Schwarzer Kardiologen in den USA, dass das Kombinationspräparat Anfang nächsten Jahres unter dem Namen Bidil™ auf den Markt kommt. Damit wäre es das erste Arzneimittel, das nur für eine bestimmte ethnische Gruppe zugelassen wird.

Immunologische Varianz

Nicht nur die Stoffwechselenzyme variieren von Mensch zu Mensch, sondern auch Oberflächenmarker auf verschiedenen Zellen: Humane Leukozyten Antigene (HLA) charakterisieren als immunologischer Fingerabdruck ein Individuum. Wie gut diese gewebespezifischen Antigene von Spender- und Empfängerorgan harmonieren, entscheidet unter anderem über den Erfolg einer Organ- oder Knochenmarktransplantation. Inzwischen ist jedoch bekannt, dass HLA-Marker auch in der HIV-Therapie eine Rolle spielen. So tritt bei etwa 5 Prozent aller Patienten, die mit dem antiretroviralen Wirkstoff Abacavir behandelt werden, eine Hypersensitivitätsreaktion auf, die sogar tödlich verlaufen kann. Vor zwei Jahren fanden Wissenschaftler heraus, dass Patienten mit einem bestimmten HLA-Typ von dieser schweren Nebenwirkung mehr als 100-mal häufiger betroffen waren als Menschen mit anderen Varianten dieser Antigene. Entsprechende genetische Tests können daher wesentlich zur Sicherheit einer HIV-Therapie beitragen. Laut Referent ist dies allerdings eines der seltenen Beispiele, bei dem genetische Untersuchungen bisher schwer wiegende Nebenwirkungen verhindern konnten.

Pharmakogenetische Tests spüren nicht nur Enzymen oder Antigenen eines Patienten nach, sie können auch die passende Therapie aufdecken: So tragen 25 bis 30 Prozent aller Mammakarzinome vermehrt den humanen epidermalen Wachstumsfaktor HER-2/neu auf der Zelloberfläche. Der monoklonale Antikörper Trastuzumab blockiert gezielt dieses Protein, so dass nur Patientinnen mit der entsprechenden Tumorvariante von diesem Wirkstoff profitieren. Solche „Smart Drugs“ werden zunehmend entwickelt, so Lindpaintner. Damit werde die Pharmakogenetik wesentlich zu einer individualisierten Medizin beitragen. Top

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