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Leflunomid ist ein echter Newcomer

20.09.1999
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-PharmazieGovi-Verlag

PHARMACON WESTERLAND

Leflunomid ist ein echter Newcomer

von Ulrich Brunner, Westerland

Insgesamt 16 neue Arzneistoffe brachten es im ersten Halbjahr 1999 bis zur Marktreife. Einen kritischen Überblick über die wirklichen Innovationen und solche Präparate, die eher nicht halten, was ihre Hersteller versprechen, gaben Professor Dr. Hans-Dieter Höltje, Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Düsseldorf, und PZ-Chefredakteur Dr. Hartmut Morck in Westerland. Vor allem bei der Indikation Rheuma tat sich in den vergangenen Monaten einiges: Neben den bereits zugelassenen Wirkstoffen Lornoxicam, Dexketoprofen und Leflunomid steht die europäische Markteinführung der spezifischen COX-2-Hemmer kurz bevor.

"Es gibt tatsächlich Wirkstoffe, die selektiv am Cyclooxygenase-2-Rezeptor angreifen", belegte Höltje anhand der Strukturen von Indometacin und Celecoxib. Der COX-2-Rezeptor unterscheide sich von seinem Subtyp zwar nur durch eine Aminosäure; während im aktiven Zentrum von COX-2 ein Valinrest vorliegt, fanden Wissenschaftler bei COX-1 Isoleucin. Mit diesem kleinen Unterschied lasse sich aber die Selektivität erklären, beschrieb Höltje.

Indometacin passe zwar auch in das durch Isoleucin engere aktive Zentrum von COX-1. Jedoch nur, wenn sich der aromatische Ring um 180° dreht. Celecoxib könne seine Konformation jedoch so nicht ändern. Resultat: Die Substanz passe zwar in den COX-2-, jedoch nicht in den COX-1-Rezeptor. Höltje warnte jedoch vor zu voreiligen Schlüssen auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Selektivität beantworte nicht die Frage nach gastrointestinalen Nebenwirkungen.

Lornoxicam und Dexketoprofen

Nichts Neues brächten die beiden Antirheumatika Lornoxicam und Dexketoprofen. "Erstaunlich, dass die beiden Substanzen als Innovationen verkauft werden", meinte Morck. Lornoxicam unterscheide sich von seinem Vorgänger Meloxicam lediglich durch einen schwefelhaltigen Fünfring. Der Zyklus sei jedoch nahezu genauso voluminös wie der aromatische Ring des Meloxicam. Das neue Oxicam werde also nicht selektiver an COX-2 angreifen als sein Vorgänger, prognostizierte Höltje.

Beim Dexketoprofen handele es sich nur um eine "gesäuberte Substanz", sagte Morck. Das Racemat Ketoprofen wird bereits seit Jahren vertrieben. In Studien konnten Wissenschaftler belegen, dass nur das S-Enatiomer des Arzneistoffs wirkt. Höltje: "Nur anständig, dass mit Dexketoprofen endlich die reine wirksame Form angeboten wird."

Im Gegensatz zum Ibuprofen, das auch als Racemat vorliegt und dessen unwirksame R-Form im Organismus in das S-Enantiomer umgewandelt wird, sei der Körper beim Ketoprofen zu einer solchen Konformationsänderung nicht in der Lage. Morck: "Interaktionen und unerwünschte Wirkungen, vor allem im Gastrointestinaltrakt entsprechen im Wesentlichen denen anderer nichtsteroidaler Antirheumatika." Das Präparat bringe in Sachen Verträglichkeit also keine Vorteile.

Leflunomid

Das Antirheumatikum Leflunomid soll am 4. Oktober 1999 unter dem Handelsnamen Arava® eingeführt werden. "Eine wirkliche Innovation, also eine neue Wirkstoffgruppe mit neuem Wirkmechanismus", sagte Morck. Das Prodrug Leflunomid wird erst im Körper in seine Wirkform Malonnitrilamid umgewandelt. Der Metabolit hemmt das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase in den Mitochondrien der T-Lymphozyten. Dadurch bildet sich in der Zelle weniger Uridinmonophosphat, das dann bei der DNA-Synthese fehlt.

In der Folge werden weniger Entzündungsmediatoren wie IL-2, TNF a gebildet und die Leukozytenproliferation und -adhäsion gebremst und damit die Entzündung in den Gelenken gestoppt. Höltje: "Leflunomid wird bald wie die Corticoide zu den Basistherapeutika in der Rheumatherapie gehören." Der Wirkstoff könne aber vielleicht bald auch gegen Psoriasis und als Immunsuppressivum nach Organtransplantationen eingesetzt werden.

Sibutramin

Ursprünglich als Antidepressivum entwickelt, erhielt der Serotonin-Reuptake-Hemmer Sibutramin (Reductil®) die Zulassung als Appetitzügler. Die Substanz sollte jedoch nur unterstützend zu einer Diät bei einem Body-Mass-Index über 30 kg/m² eingenommen werden. Strukturell ähnelt der Arzneistoff Serotonin und dem Methampethaminderivat Dexfenfluramin, was seine zentrale Wirkung erkläre. "Das ist keine Substanz, die man einfach mal so einnehmen kann", warnte Höltje. Sibutramin sei lipophiler als Dexfenfluramin und gelange leichter ins ZNS. Zentrale Nebenwirkungen seien deshalb programmiert. Unter Sibutramin müssen unter anderem Interaktionen mit MAO-Hemmern, Neuroleptika und Antidepressiva berücksichtigt werden. Zudem wird der Arzneistoff vom Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt. Bei Patienten, die den Appetitzügler erhielten, beobachteten Mediziner zudem am Herzen eine verlängerte QT-Zeit. Eine engmaschige Untersuchung von Blutdruck und Herzfunktion sei deshalb unabdingbar, berichteten die beiden Referenten. Ihr Fazit: Bei weitem kein harmloses Life-Style-Medikament.

Tibolon

Auch ein anderes Arzneimittel habe die Laienpresse leichtfertig als Life-Style-Mittel oder "Viagra für die Frau" gefeiert. Das Gynäkologikum Tibolon reduziert klimakterische Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche und Urogenitalatrophien. Strukturell ähnelt das Hormon dem Norethisteron. Es wird im Körper rasch in drei wirksame Metaboliten umgewandelt. 3a- und 3b-Hydroxytibolon, strukturell dem Ethinylestradiol ähnlich, machte Höltje hauptsächlich für die estrogene Wirkung verantwortlich. Das D4-Tibolon ähnele dagegen dem Norethisteron und bedinge die gestagene und androgene Wirkung. Die Substanz wirke deshalb genau wie ein Kombinationspräparat, so Morck. Von einer Revolution in der Hormonersatztherapie könne also keine Rede sein. Wichtig für die Offizin: Frauen sollten Tibolon erstmalig frühestens 12 Monate nach der letzten Regelblutung einnehmen. Top

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