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Agalsidase b, Alemtuzumab und Lutropin a

03.09.2001
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NEU AUF DEM MARKT

Agalsidase b, Alemtuzumab und Lutropin a

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Drei neue Kandidaten gingen in den Monaten Juli und August in Deutschland an den Start. Neben Agalsidase b, einem Orphan Drug für Patienten mit Morbus Fabry, steht bei chronischer lymphatischer Leukämie ein neuer Antikörper zur Verfügung. Das Hormonpräparat Lutropin a wurde für die Fertilitätsbehandlung von Frauen mit LH- und FSH-Mangel zugelassen.

Agalsidase b

In den ersten Augusttagen erteilte die europäische Arzneimittelagentur EMEA zeitgleich zwei Enzympräparaten die Marktzulassung für Europa. Beide sollen eine kausale Behandlung des Morbus Fabry ermöglichen: Agalsidase a (Replagal®) von Transkaryotic Therapies TKT und Agalsidase b (Fabrazyme®) von Genzyme B.V. Die Medikamente sind nach dem Orphan-Drug-Gesetz zugelassen. Seit 15. August wird Fabrazyme (35 mg Trockensubstanz pro Durchstechflasche) in Deutschland über Medical Advance in Martinsried vertrieben.

Die Medikamente ersetzen das bei Fabry-Patienten fehlende Enzym a-Galaktosidase A. Agalsidase a wird in einer menschlichen Zelllinie produziert, Agalsidase b von gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen). Die Aminosäure- und Nukleotidsequenzen des rekombinanten Enzyms sind identisch mit der natürlichen Form.

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die das gesamte Gefäßendothel in unterschiedlicher Ausprägung erfasst. Durch einen Gendefekt wird a-Galaktosidase A (auch Ceramid-Trihexosidase genannt) fehlerhaft oder nicht mehr produziert. Dieses lysosomale Enzym ist am Abbau von neutralen Glykosphingolipiden mit terminalen a-Galaktosyl-Ketten beteiligt. Fehlt das Enzym, sammeln sich Stoffwechselzwischenprodukte in den Lysosomen an. Überwiegend wird GL-3 (Ceramid-Trihexosid) in der Niere, im Herzen und im Nervensystem angehäuft. Viele Patienten sterben im 40. bis 50. Lebensjahr an Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen. Die Firma Genzyme schätzt die Zahl der Fabry-Patienten in Europa auf etwa 5000.

In einer doppelblinden multinationalen Phase-III-Studie erhielten 58 Patienten entweder alle zwei Wochen intravenös Agalsidase b (1 mg/kg KG) oder Placebo. Bei 20 von 29 Patienten hatte das Verum die GL-3-Ablagerungen im Nierenendothel nach 20-wöchiger Therapie (insgesamt elf Infusionen) hydrolysiert. Diese Clearance wurde bei keinem Teilnehmer der Placebogruppe beobachtet. Auch in den Gefäßen der Haut und des Herzens sank der GL-3-Spiegel deutlich ab. In einer sechsmonatigen Verlängerungsphase bekamen auch die Patienten der Placebogruppe das Enzym, mit gleichem Erfolg. Bei den anderen Patienten blieb der Nutzen über zwölf Monate erhalten. 88 Prozent entwickelten IgG-Antikörper gegen das Enzympräparat, die aber die Wirksamkeit nicht beeinträchtigten.

Etwa die Hälfte der Patienten litt am Infusionstag an Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Muskel- und Kopfschmerzen oder Rigor (Muskelsteifigkeit). Überempfindlichkeitsreaktionen können durch Verlangsamung der Infusionsrate und Vorbehandlung mit Antihistaminika, Analgetika und Kortikosteroiden gemildert werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg Agalsidase b pro kg Körpergewicht; diese wird alle 14 Tage in einer mindestens zweistündigen Infusion verabreicht. Dazu wird das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einem Konzentrat gelöst und dann mit isotonischer Kochsalzlösung auf 500 ml verdünnt. Nicht verbrauchtes Pulver muss vernichtet werden. Wie bei Cerezyme® zur Behandlung des Morbus Gaucher ist die Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry nicht billig: 10 Fläschchen mit je 35 mg Enzym kosten knapp 100. 000 DM.

Alemtuzumab

Seit August vertreibt MedacSchering nun auch in Deutschland den humanisierten monoklonalen Antikörper Alemtuzumab zur Therapie von Patienten mit Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL). Mit MabCampath® dürfen Patienten behandelt werden, die bereits Alkylantien erhalten haben und bei denen die Therapie mit dem Purinanalogon Fludarabin (Fludara®) nicht ansprach.

Der rekombinant hergestellte Antikörper Alemtuzumab bindet spezifisch an CD52, ein Protein, das in großer Zahl auf der Oberfläche von leukämischen und gesunden Leukozyten vorkommt. Die genaue Funktion des CD52-Antigens ist noch nicht geklärt. Es wird jedoch in hoher Dichte auf Monozyten und Makrophagen exprimiert, nicht jedoch auf Vorläufer- und Stammzellen. Nach dem Andocken löst sich der Antigen-Antikörper-Komplex auf und die entartete Blutzelle geht zu Grunde.

CLL zählt zu den Non-Hodgkin-Lymphomen und ist weltweit die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen. Alleine in Europa sind circa 60. 000 Menschen betroffen. Die Krankheit verläuft schleichend meist über Jahre. Zunächst leiden die Patienten unter Müdigkeit und Infektanfälligkeit. Später schwellen Lymphknoten sowie Milz und Leber an. CLL ist durch ein vermehrtes Auftreten von unreifen weißen Blutkörperchen charakterisiert.

Neben Zytostatika und der autologen Stammzelltransplantation eröffnen immuntherapeutische Strategien neue therapeutische Ansätze. In klinischen Studien haben Wissenschaftler inzwischen Rituximab (MabThera®), einen chimären Antikörper gegen CD20-Antigene, sowie Ibritumomab (Zevalin®), eine radioaktiv markierte Variante, untersucht. Beide Substanzen sind bislang nicht für CLL-Patienten zugelassen.

Die Daten der Zulassungsstudie zeigen für Alemtuzumab, das in den USA bereits als Campath-1H™ auf dem Markt ist, im Vergleich zu Rituximab bessere Ansprechraten. Bis zu 33 Prozent der Vorbehandelten erreichten eine Remission. Dieser Erfolg geht jedoch mit teils drastischen Nebenwirkungen einher, da der Antikörper nicht nur entartete, sondern auch gesunde Leukozyten eliminiert.

Insgesamt drei klinische Studien dokumentieren die Wirksamkeit von Alemtuzumab. Die meisten CLL-Patienten hatten zuvor Alkylantien erhalten und Fludarabin sprach nicht mehr an. Die partielle Remissionsrate unter Alemtuzumab lag im Schnitt bei 30 Prozent und die mediane Überlebenszeit bei 16 Monaten. Dennoch konnte in einer Studie nur ein Bruchteil und ansonsten gar keine Patienten völlig geheilt werden.

Wie bei den meisten Antikörpern wird der Therapieerfolg leider mit einer relativ hohen Nebenwirkungsrate erkauft. Im Vordergrund stehen auf Grund der Immunsuppression Infektionen und Veränderungen im Blutbild. Daher darf Alemtuzumab nur von erfahrenen Ärzten verabreicht werden. Über 10 Prozent aller Patienten leiden an Infektionskrankheiten, die meist durch Herpesviren oder Pneumokokken ausgelöst werden. Die prophylaktische Gabe von Antiinfektiva kann daher nützlich sein. Zusätzlich leiden bis zu 10 Prozent der Behandelten unter schweren und manchmal sogar tödlich verlaufenden Blutbildveränderungen wie Granulozyto-, Thrombozyto- und Leukopenien.

Für MabCampath empfiehlt der Hersteller ein genau definiertes Therapieschema. Die Einzeldosen müssen jeweils über zwei Stunden intravenös verabreicht werden. Prophylaktisch sollten die Patienten Antihistaminika, Analgetika, Antibiotika und Virustatika erhalten.

Trotz der gravierenden Nebenwirkungen eröffnet Alemtuzumab in der Leukämietherapie neue Möglichkeiten, und das besonders für Patienten, bei denen andere Pharmaka nicht mehr ansprachen.

Lutropin a

Bereits im Juli wurde Lutropin a, ein rekombinantes humanes Luteinisierendes Hormon (rhLH), eingeführt (Luveris® von Serono). Zusammen mit FSH (Follikel stimulierendes Hormon) soll Lutropin a die Follikelreifung bei Frauen anregen, die einen schwerwiegenden LH- und FSH-Mangel und daher keinen Eisprung haben. Ziel ist es, nur einen einzelnen Graaf´schen Follikel heranreifen zu lassen, aus dem nach Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizelle freigesetzt wird.

FSH und LH wirken in der follikulären Phase des Zyklus zusammen. FSH regt das Follikelwachstum und die Estradiol-Sekretion an. LH stimuliert die Follikelepithel-(Theka-interna-)Zellen im Ovar zur Synthese von Androgenen, aus denen mit Hilfe der Aromatase Estradiol entsteht, das wiederum die durch FSH induzierte Follikelreifung unterstützt. In der Mitte eines Zyklus lösen hohe LH-Spiegel den Eisprung aus, das heißt, der reife Follikel platzt und gibt die Eizelle frei. Aus dem Follikel entsteht das Corpus luteum (Gelbkörper), das - angeregt von LH - vermehrt Progesteron produziert.

Dieses komplizierte Zusammenspiel will man in der Sterilitätsbehandlung nachahmen. In der Regel wird mit 75 I.E. Lutropin a (eine Durchstechflasche Luveris®) plus 75 bis 150 I.E. FSH täglich als subkutane Injektion begonnen. In Studien reichten 75 I.E. rhLH bei den meisten Frauen aus, um das Follikel- und das Endometriumwachstum anzuregen; einzelne Frauen benötigten bis zu 225 I.E. pro Tag. Auch die FSH-Dosis kann langsam gesteigert werden; dabei wurde Follitropin a (Gonal-F®) eingesetzt. Die Stimulationsdauer kann bis zu fünf Wochen betragen. Die einmalige Injektion von 5000 bis 10.000 I.E. hCG soll dann die Ovulation auslösen. In Studien lag die Ovulationsrate bei 75 Prozent pro Zyklus.

Mit regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen und Messung der Serum-Estradiol-Spiegel soll eine ovarielle Überstimulation mit mehrfacher Follikelbildung frühzeitig erkannt werden. Dann wird kein hCG gegeben. Damit sinkt das Risiko eines Ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS); ein potenziell schweres Krankheitsbild) und von Mehrlingsschwangerschaften. Davon abgesehen sind Nebenwirkungen selten; gelegentlich treten Reaktionen an der Injektionsstelle oder allgemeine Beschwerden wie Kopf- oder Beckenschmerzen oder Übelkeit auf.

Das pulverförmige Lutropin a muss vor der Applikation im Lösungsmittel gelöst werden. Beide Hormone werden dann in einer einzigen Injektion appliziert.

Diese Kombination scheint ähnlich gute Ovulationsraten zu erzielen wie die Stimulation mit humanem Menopausengonatropin (hMG) oder die pulsatile Gabe von Gonadorelin (GnRH). Direkte Vergleichsstudien liegen jedoch nicht vor. Top

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