Aceclofenac, ein nichtsteroidales Antirheumatikum |
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06.09.1999 00:00 Uhr |
Pharmazie
NEUE ARZNEISTOFFE
In klinischen Studien wirkte Aceclofenac bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises genauso effektiv wie die herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika. Die Substanz führte jedoch seltener zu gastrointestinalen Beschwerden. Ob der Wirkstoff jedoch wirklich magenverträglicher ist, wird sich im Alltag noch zeigen.
Bei den meisten Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises sind die Ursachen nicht genau bekannt. Daher ist eine kausale Therapie nicht immer möglich. Sie beschränkt sich in vielen Fällen auf die Linderung der Symptome, wie Schmerzen, oder man versucht das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind bei einer symptomatischen Behandlung die Mittel der Wahl. Ein wesentlicher Nachteil der NSAR in der Dauertherapie ist ihre gastrointestinale und renale Toxizität. Ziel der Entwicklung neuer NSAR ist es, möglichst selektiv wirkende und dadurch besser verträgliche Arzneistoffe für die Dauertherapie entzündlich rheumatischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis und der Spondylitis ankylosans, zu erhalten.. Mit Aceclofenac (Biofenac®, jetzt Beofenac®) wurde Ende 1997 eine neues NSAR für die symptomatische Therapie rheumatischer Erkrankungen zugelassen, das in klinischen Studien eine geringere Inzidenz für gastrointestinale Nebenwirkungen als andere NSAR zeigte und zudem, im Gegensatz zu vielen anderen NSAR, einen positiven knorpelstabilisierenden Effekt aufzuweisen scheint.
NSAR sind bei allen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen zur symptomatischen Behandlung (Unterdrückung der entzündlichen Reaktion und Schmerzlinderung) indiziert. Sie hemmen die Prostaglandinsynthese durch Inaktivierung der Cyclooxygenase, unterdrücken dadurch die entzündliche Reaktion und lindern die Schmerzen. Limitierender Faktor in der Dauertherapie ist die Toxizität. Schleimhautschädigungen überwiegend im Bereich des Magens und Nierenfunktionsstörungen gelten als häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkungen der NSAR. Während von der nephrotoxischen Wirkung der NSAR nur eine kleine und identifizierbare Risikogruppe, die Patienten mit Volumenmangel, betroffen sind, kann die ulcerogene Wirkung bei jedem Patient auftreten. Sie ist abhängig von Dosis und Dauer der Anwendung.
Der genaue Mechanismus der magenschleimhautschädigenden Wirkung der NSAR ist nicht ganz bekannt. So scheinen zwei Mechanismen für die Magenschädigung verantwortlich zu sein: eine direkte Wirkung und eine Ausschaltung der für die Integrität der Magenschleimhaut bedeutungsvollen Prostaglandine durch Hemmung der Cyclooxygenase (1, 2).
Chemische Klassifikation
Beim Aceclofenac handelt es sich um 2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]-phenyl-acetoxyessigsäure. Aceclofenac ist ein Essigsäureester von Diclofenac und gehört zur Familie der Phenylessigsäuren.
Indikation und Anwendung
Beofenac® ist zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis (chronische Polyarthritis) und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) zugelassen.
Die empfohlene Tageshöchstdosis liegt bei 200 mg Aceclofenac, einzunehmen in zwei getrennten Dosen zu je 100 mg, das heißt morgens und abends je eine Filmtablette. Während bei älteren Patienten eine Verminderung der Dosis nicht erforderlich ist, sollte bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen die Dosis vermindert werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt in dann 100 mg Aceclofenac pro Tag. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung zwar nicht erforderlich; dennoch sollten diese Patienten ärztlich überwacht werden. Die Filmtabletten sollten mit mindestens einem halben Glas Wasser zu den Mahlzeiten eingenommen werden (3, 4).
Wirkungen und Wirkungsmechanismus
Aceclofenac wirkt wie alle NSAR antiphlogistisch, analgetisch und antipyretisch. Als Wirkungsmechanismus wird die Hemmung der Prostaglandinsynthese angenommen.
Die Glykosaminoglykan-Synthese spiegelt den Knorpelmetabolismus wieder; eine herabgesetzte Synthese deutet möglicherweise auf verringerten Knorpelaufbau hin. Bei Arthrose-Patienten ist die Glykosaminoglykan-Synthese im Knorpel verringert. In-vitro wurde die Wirkung von verschiedenen NSAR auf die Glykosaminoglykan-Synthese getestet: Die verwendeten Konzentrationen entsprachen annähernd den therapeutischen Plasmakonzentrationen. Aceclofenac, in Konzentrationen von 0,4 bis 2 µg/ml, Tenidap (2,5 µg/ml) und Tolmetin (10 µg/ml) stimulierten die Glykosaminoglykan-Synthese im Knorpel von Arthrose-Patienten; sie haben infolgedessen das Potential zum Matrixaufbau. Diclofenac (2,0 µg/ml), Piroxicam (5,0 µg/ml) und Acetylsalicylsäure (30 µg/ml) hatten keine meßbare Wirkung auf die Glykosaminoglykan-Synthese. Ibuprofen (100 µg/ml), Indometacin (30 µg/ml) und Naproxen (10-100 µg/ml) hemmten die Glykosaminoglykan-Synthese sowohl im gesunden als auch im arthrotischen Knorpel (5 - 8).
Unerwünschte Wirkungen
Am häufigsten können nach Einnahme von Aceclofenac Magen-Darmbeschwerden wie Dyspepsie (7,5 Prozent), Abdominalschmerzen (6,2 Prozent), Nausea und Diarrhoe auftreten. Gelegentlich (> 1 Prozent) wurde eine Erhöhung der Leberenzyme beobachtet. Selten (0,1 bis 1 Prozent) traten Schwindel, Flatulenz, Gastritis, Obstipation, Erbrechen, Stomatitis ulcerosa, Pruritus, Exanthem, Dermatitis und erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Plasmakonzentrationen auf. In Einzelfällen (< 0,1 Prozent) wurden Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gesichtsödem, allergische Reaktionen, Gewichtszunahmen, Anämien, Granulozytopenien, Thrombozytopenien, Neutropenien, Ödeme, Palpitatione, Wadenkrämpfe, Flush, Purpura, Parästhesien, Tremor, gastrointestinale Blutungen und Ulzera, hämorrhagische Diarrhoe, Hepatitis, Pankreatitis, Melaena und Stomatitis beobachtet.
Weiterhin traten vereinzelt interstitielle Nephritis, Ekzeme, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperkaliämie, Depressionen, veränderte Traumphasen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, Störungen der Geschmacksempfindung und Vasculitis auf. Wie bei anderen NSAR kann es zu schweren mucokutanen Hautreaktionen kommen. Patienten, die während der Einnahme von NSAR unter Schwindel oder anderen zentralnervösen Störungen leiden, sollten keine Kraftfahrzeuge oder Maschinen bedienen (3).
Präklinische und klinische Studien deuten darauf hin, dass Aceclofenac ein geringeres Potential hat, gastrointestinale Beschwerden auszulösen, als andere NSAR. In placebokontrollierten Studien traten unter Aceclofenac (zweimal täglich 100 mg beziehungsweise 50 mg) unerwünschte Wirkungen genauso häufig auf wie unter Placebo. In doppelblinden Studien wurde die Verträglichkeit von Aceclofenac (zweimal täglich 100 mg) mit Diclo-fenac (dreimal täglich 50 mg), Ketoprofen (dreimal täglich 50 mg) beziehungsweise Naproxen (zweimal täglich 500 mg) verglichen. Insgesamt wurde während der Aceclofenac-Therapie im Vergleich zu den getesteten NSAR weniger gastrointestinale Wirkungen, eine bessere Verträglichkeit und weniger Therpieabbrüche beobachtet.
Weiterhin deuten diese Studien darauf hin, dass unter Aceclofenac weniger Leberfunktionsstörungen als unter Diclofenac auftreten. Die Hepatoxizität wird durch Diclofenac-Metabolite verursacht, die bei der Metabolisierung von Aceclofenac nicht gefunden wurden, obwohl Aceclofenac zu circa 7 Prozent zu Diclofenac abgebaut wird (4, 5, 9).
Kontraindikationen
Aceclofenac darf bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht angewendet werden. Eine pseudoallergische Kreuzreaktion mit Acetylsalicylsäure und anderen NSAR ist zu erwarten. Deshalb ist Aceclofenac kontraindiziert für Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen wie Asthmaanfälle, Bronchospasmen, akute Rhinitis oder Urtikaria durch die Einnahme von NSAR ausgelöst werden. Patienten mit akuten, vermuteten oder rezidivierenden Magen- und Duodenalgeschwüren sowie gastrointestinalen oder anderen akuten Blutungen sind von der Behandlung mit Aceclofenac ausgeschlossen. Weitere Kontraindikationen sind schwere Herzinsuffizienz, sowie schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen. Über die Anwendung von Aceclofenac bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erkenntnisse bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.
Da Antiphlogistika die Wehentätigkeit hemmen und den Geburtsvorgang verzögern können, ist die Anwendung, wie die anderer Antiphlogistika, im dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Weiterhin können sie eine Konstriktion oder den Verschluss des Ductus arteriosus Botalli bewirken, was zu pulmonaler Hypertonie und respiratorischen Insuffizienz beim Neugeborenen führen kann. Außerdem können Antiphlogistika die Thrombozytenfunktion beim Fetus beeinträchtigen und die Nierenfunktion hemmen, was zu Oligohydramnie und Anurie beim Neugeborenen führt. Es liegen keine Angaben darüber vor, ob Aceclofenac in die Muttermilch übertritt. Daher sollte Aceclofenac während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.
Bei Patienten mit Magen-Darmerkrankungen und bei Patienten, deren Anamnese Hinweise auf Magengeschwüre, cerebrovaskuläre Blutungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemischen Lupus erythematodes, Porphyrie sowie Blutbildungs- und Blutgerin-nungsstörungen gab, sollte Aceclofenac nur mit Vorsicht und unter strenger ärztlicher Kontrolle angewendet werden. Dies gilt ebenfalls für Patienten mit leichten bis mittelschweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen, leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sowie für Patienten, die aus anderen Gründen zu Flüssigkeitsretention neigen. Bei diesen Patienten könnten die NSAR die Nierenfunktion verschlechtern und zu Flüssgikeitsretentionen führen.
Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, die mit Diuretika behandelt werden, oder die aus anderen Gründen zu Hypovolämie neigen. Das gilt auch für ältere Patienten, die im allgemeinen anfälliger für Nebenwirkungen sind. So sind zum Beispiel gastrointestinale Blutungen und/oder Perforationen häufig schwerwiegender und können ohne Warnsymptome, auch erstmalig, jederzeit im Behandlungsverlauf auftreten. Bei älteren Patienten ist auch deshalb Vorsicht angebracht, da Nieren-, Leber- oder Herzfunktion eher beeinträchtigt sind.
Bei Langzeittherapie mit NSAR sollte vorsichtshalber eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbildes durchgeführt werden (3).
Wechselwirkungen
Pharmakokinetische Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen liegen mit Ausnahme von Warfarin nicht vor. Aceclofenac wird durch das Cytochrom P450 2C9 metabolisiert. Deshalb sind Wechselwirkungen mit zum Beispiel Phenytoin, Digoxin, Cimetidin, Tolbutamid und Amiodaron möglich. Genau wie bei den anderen NSAR besteht ferner ein Risiko pharmakokinetischer Wechsel-wirkungen mit anderen Arzneistoffen, die aktiv renal eliminiert werden, wie Methotrexat und Lithium (3, 4).
Pharmakokinetik
Nach peroraler Applikation wird Aceclofenac vollständig resorbiert; die Bioverfügbarkeit beträgt annähernd 100 Prozent. Maximale Plasmakonzentrationen von im Durchschnitt 6,8 bis 8,9 mg/l werden 1,25 bis 3 Stunden nach peroraler Gabe einer 100-mg-Einzeldosis erreicht. Cmax und die Fläche unter der Plasma-Konzentrationszeitkurve (AUC) zeigten nach Gabe einer Einzeldosis Aceclofenac (50, 100 und 150 mg) einen linearen Anstieg; die pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanz bleiben im allgemeinen während der Applikation von Mehrfachdosen sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Menschen unverändert. tmax wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert, der Anteil des resorbierten Wirkstoffes wird jedoch nicht beeinflußt.
Aceclofenac bindet in hohem Ausmaß an Plasmaproteine (über 99,7 Prozent). Aceclofenac geht in die Synovialflüssigkeit über, wo es circa 60 Prozent der Konzentration im Plasma erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 30 Liter.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt durchschnittlich 4 bis 4,3 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei rund 5 l/h. Etwa 7 Prozent der verabreichten Dosis werden renal, vorwiegend in Form konjugierter Hydroxymetaboliten, und etwa 20 Prozent fäkal ausgeschieden. Der Körper scheidet nur 1 Prozent nach oraler Einzelgabe unverändert aus.
Als Hauptmetabolit beim Abbau von Aceclofenac entsteht 4-Hydroxy-Aceclofenac. Unter den zahlreichen Metaboliten wurden auch Diclofenac und 4-Hydroxy-Diclofenac gefunden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schieden Aceclofenac nach Gabe einer Einzeldosis langsamer aus. Erhielten Patienten wiederholt einmal täglich 100 mg Aceclofenac, ergaben sich jedoch keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parameter zwischen gesunden Probanden und solchen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
Bei älteren Patienten und solchen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz wurden keine klinische relevanten Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (3-5).
Klinische Prüfung
Die Wirksamkeit von Aceclofenac bei aktivierter Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans konnte in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
In einer randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie erhielten 335 Patienten mit Knieosteoarthritis entweder Aceclofenac (zweimal täglich 100 mg) oder Diclofenac (dreimal täglich 50 mg) über sechs Monate. Nach sechsmonatiger Behandlung konnte in beiden Gruppen eine signifikante Besserung (p < 0,001) der Osteoarthritis beobachtet werden. Die Wirksamkeit wurde an Kriterien wie der visuellen Analogskala für Schmerzen, dem Schweregradindex der Osteoarthritis und der Kniebeugung- beziehungsweise -streckung beurteilt. Zwischen den beiden Patientengruppen konnte kein statistisch signifkanter Unterschied in der Wirksamkeit aufgezeigt werden. Allerdings brachen in der Aceclofenac-Gruppe signifikant weniger Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkung, die vorwiegend gastrointestinaler Natur waren, ab (8,2 Prozent versus 16,4 Prozent, p = 0,027). Ein Anstieg der Lebertransaminasen konnte in der Aceclofenac-Gruppe bei 0,6 Prozent und in der Diclofenac-Gruppe bei 3,0 Prozent beobachtet werden (10).
In weiteren Studien wurden Patienten mit Osteoarthrose des Knies zweimal täglich mit 100 mg Aceclofenac, einmal täglich mit 20 mg Piroxicam oder dreimal täglich mit 50 mg Diclofenac behandelt. In allen Gruppen kam es zu einer vergleichbaren Linderung der Schmerzen und Besserung der Symptome (5, 11).
In einer Metaanalyse wurden 13 doppelblinde, randomisierte Studien mit einer Beobachtungsdauer von mindestens drei Monaten bei insgesamt 3574 Patienten mit Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans in Bezug auf Therapiecompliance und Sicherheit ausgewertet. Im Vergleich zu anderen NSAR (Diclofenac, Naproxen, Piroxicam, Ketoprofen, Tenoxicam, Indometacin) hatten die Patienten, die Aceclofenac einnahmen, ein signifikant niedrigeres Risiko (1,4fach) Nebenwirkungen zu erleiden. Außerdem war die Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse und die Abbruchquote bei Aceclofenac-Patienten signifikant niedriger.
Aceclofenac zeigte in der Therapie der Osteoarthritis und der rheumatoiden Arthritis ein bessere Compliance als die anderen NSAR, nicht dagegen bei der Spondylitis anklyosans (12).
In weiteren doppelblinden klinischen Studien wurde Aceclofenac (zweimal täglich 100 mg) mit Placebo, Ketoprofen (dreimal täglich 50 mg), Diclofenac (dreimal täglich 50 mg) und Indometacin (zweimal täglich 50 mg) bei Patienten mit chronischer Polyarthritis verglichen. Gegenüber der Ausgangslage besserte sich unter Aceclofenac und den Vergleichspräparaten die Symptome signifikant. Dabei war Aceclofenac mindestens gleich wirksam wie die Vergleichpräparate, in einigen Fällen sogar besser (5).
In doppelblinden Studien zeigten Aceclofenac (zweimal täglich 100 mg), Tenoxicam (einmal täglich 20 mg), Indometacin (100 mg täglich, je 25 mg morgens und mittags, 50 mg abends) und Naproxen (zweimal täglich 500 mg) nach einer Behandlungsdauer von drei Monate eine vergleichbare Wirksamkeit bei Patienten mit Spondylitis ankylosans (5, 11).
Wertende Zusammenfassung
Aceclofenac zeigte im Vergleich zu anderen NSAR in klinischen Studien bei Patienten mit Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, wie Arthrose, Arthritis und Spondylitis ankylosans, eine vergleichbare Wirksamkeit. Während der Behandlung mit Aceclofenac traten signifikant weniger unerwünschte Wirkungen und Therapieabbrüche als unter anderen NSAR auf. Dies deutet auf ein günstigeres Nutzen-Risiko-Profil von Aceclofenac gegenüber den anderen NSAR hin. Allerdings muss beachtet werden, dass auch bei anderen NSAR zum Zeitpunkt der Markteinführung über ein geringeres Risiko gastrischer Nebenwirkungen berichtet wurde und diese anfängliche Einschätzung nach einer breiteren Anwendung des jeweiligen Arzneistoffs korrigiert werden musste. Auch bei Aceclofenac wird also die Zeit zeigen, ob es sich wirklich um ein magenverträglicheres NSAR handelt und die Erwartungen, die an Aceclofenac gestellt, erfüllt werden.
Literatur:
Verantwortlich:
Zentrum für Arzneimittelinformation
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