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Adipozyten-Hormone beeinflussen Insulinresistenz

05.08.2002
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Adipozyten-Hormone beeinflussen Insulinresistenz

von Christian Wetzler, Eschborn

Adipositas gilt als Hauptauslöser des Typ-2-Diabetes. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass von Adipozyten abgegebene Botenstoffe die Insulinresistenz vorantreiben.

Mindestens 90 Prozent aller Typ-2-Diabetiker haben eine Insulinresistenz. Die Aufnahme von Glucose in die Zellen des Muskel- und Fettgewebes ist massiv gestört. Im Anfangsstadium eines sich entwickelnden Typ-2-Diabetes sind die Nüchtern-Blutzuckerwerte im Normalbereich, erst nach Zuckeraufnahme schießt der Blutglucosespiegel nach oben. Um diesen Zustand zu verhindern, kompensiert der Körper den relativen Mangel an Insulin: Die b-Zellen des Pankreas sezernieren vermehrt Insulin. Doch durch die erhöhte Hormonproduktion sind die b-Zellen bald überfordert und können den erhöhten Insulin-Bedarf nicht mehr decken. Folglich sinken die Plasmainsulinspiegel auf Normwerte ab und die Blutglucosewerte steigen deutlich an. Der manifesten Erkrankung liegt also sowohl eine Insulinsekretionsstörung der b-Zellen als auch eine Resistenz der Zielzellen zu Grunde.

Die molekularen Grundlagen dieser Zusammenhänge sind sehr komplex und werden seit Jahren intensiv untersucht. Die Resistenzentwicklung ist bedingt durch Defekte auf verschiedenen Ebenen des Insulin-Signaltransduktionsweges.

Insbesondere bei übergewichtigen Menschen nimmt die Zahl und Aktivität der Insulinrezeptoren auf der Oberfläche der Zielzellen ab. Außerdem gilt eine Beteiligung von Komponenten der Insulin-Signaltransduktion unterhalb der Rezeptorebene als gesichert. Der aktivierte Insulinrezeptor stimuliert eine Kette von Enzymen, die letztlich bewirkt, dass Glucosetransporter zur Zelloberfläche wandern und durch Konformationswechsel Glucose in das Innere der Zelle pumpen. Studien an Versuchstieren, bei denen Wissenschaftler einzelne Komponenten der Signalübertragung ausgeschaltet haben, deuten darauf hin, dass erst multiple Defekte zu einer Insulinresistenz führen.

Glitazone sensibilisieren Adipozyten

Mit Glitazonen, einer neuen Gruppe von peroralen Antidiabetika, lässt sich die Insulinresistenz gezielt beeinflussen. Die auch als Insulin-Sensitizer bezeichneten Substanzen bewirken, dass insbesondere Zellen des Fettgewebes wieder empfindlich auf einen Insulinanstieg reagieren. Vertreter der Thiazolidindione, zu denen auch die Glitazone gehören, interagieren mit einem Rezeptor im Zellkern, dem g-Subtyp des Peroxisomenproliferator aktivierten Rezeptor (PPARg). Dieser Rezeptor verändert die Genexpression in Adipozyten, die daraufhin vermehrt Proteine bilden, die zur Differenzierung und zur Aufrechterhaltung der Lipid- und Glucosehomöostase im Fettgewebe beitragen.

Der Mechanismus, mit dem PPARg die Insulinresistenz verringert, ist zumindest in Teilen aufgeklärt. In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass PPARg in Fettzellen die Induktion von Genen wie Fettsäuretransporter-1 und Lipoproteinlipase bewirkt. Diese wiederum senken Fettsäure- und Triglyceridspiegel im Blut.

Die Lipotoxizitätshypothese

Jahrelang waren sich Forscher einig, dass freie Fettsäuren der dominierende Faktor bei der Entstehung der Insulinresistenz sind. Die so genannte Lipotoxizitätshypothese besagt, dass hohe Konzentrationen freier Fettsäuren die Insulin-Signalweiterleitung hemmen, was letztlich zu einer Abnahme der Glucosetransporteranzahl auf der Zelloberfläche führt. Tatsächlich reichen fettreiche Diät und hohe Konzentrationen zirkulierender Fettsäuren aus, um eine Insulinresistenz in Leber und peripheren Geweben auszulösen. Die Lioptoxizitätshypothese erklärt somit auch, wieso die Insulinresistenz zumeist mit Übergewicht assoziiert ist.

Weitere Resistenzfaktoren identifiziert

Neuerdings rücken neben den freien Fettsäuren weitere durch PPARg regulierte Resistenzfaktoren in den Brennpunkt des Forschungsinteresses. Abgesehen von ihrer Rolle im Energiehaushalt sezernieren Adipozyten auch Peptide, die den Energiehaushalt beeinflussen und zu Insulinresistenz führen können. Zu diesen als Adipokine bezeichneten Verbindungen gehören Tumornekrosefaktor-a (TNF-a), Resistin und Adiponectin.

Über Jahrzehnte war TNF-a vor allem im Kontext von Entzündungsprozessen und Immunabwehr bekannt. Die Entdeckung, dass dieser Mediator auch eine Rolle bei der Entwicklung von Diabetes spielt, geht zurück auf eine 1993 in der Fachzeitschrift Science veröffentlichte Studie (Band 259, Seite 87), die für Aufsehen in Fachkreisen sorgte. Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass die Expression von TNF-a im Fettgewebe adipöser Tiere erhöht ist und dort über Wechselwirkung mit dem Insulinrezeptor eine Abnahme der Sensitivität gegenüber Insulin bewirkt. 1997 beobachteten Forscher der Harvard Medical School, Boston, dass Glitazone die Expression von TNF-a und dadurch die Insulinresistenz reduzieren. Der Stellenwert von TNF-a für die Resistenzentwicklung beim Menschen ist allerdings noch umstritten.

Verfrühte Euphorie

Resistin ist ein kürzlich entdecktes Adipozyten-Hormon, das ebenfalls die Entwicklung der Insulinresistenz fördert. Auf der Suche nach Genen, deren Expression durch den PPARg-Agonisten Rosiglitazon unterdrückt werden, sind Wissenschaftler der Pennsylvania University in Philadelphia in adipösen Mäusen auf ein vor allem von Fettzellen gebildetes Protein gestoßen. Der Plasmaspiegel dieses Proteins sank während Hungerperioden ab und stieg nach Nahrungsaufnahme wieder an. Zudem fanden die Wissenschaftler heraus, dass Rosiglitazon sowohl Synthese als auch Sekretion des Proteins unterdrückt. Sie tauften das Protein Resistin, im Glauben, den entscheidenden Faktor für Entwicklung der Insulinresistenz gefunden zu haben. Anschließend entschlüsselten die Forscher die Rolle dieses Proteins für die Entstehung der Insulinresistenz auf zweierlei Weise: Zunächst fütterten sie normalgewichtige Mäuse so lange, bis sie Übergewicht entwickelten und die Resistinspiegel deutlich anstiegen, wodurch auch die Insulinresistenz zunahm. Mit Hilfe eines gegen das Resistin-Molekül gerichteten Antikörpers waren die Forscher in der Lage, den Resistinspiegel im Blut zu senken, ohne dabei Körpergewicht und Nahrungsaufnahme der Mäuse zu beeinflussen. Tatsächlich nahm durch diese Maßnahme die Insulinsensitivität zu, was die Forscher anhand sinkender Blutzuckerwerte nachweisen konnten. In einem weiteren Experiment verlief die Beweisführung umgekehrt: Normalgewichtigen Mäusen injizierten die Forscher rekombinantes Resistin und beobachteten, dass Glucosetoleranz und Insulinsensitivität abnahmen.

All diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass man den entscheidenden Faktor für die Entwicklung der Insulinresistenz gefunden hatte. In den letzten Monaten häuften sich allerdings Studien, die eindeutig gegen Resistin als zentralen Resistenzfaktor sprechen. Die Effekte des Resistenzhormons in der Maus sind unumstritten. Die anfängliche Euphorie ist aber weitestgehend der Ernüchterung gewichen, da der Nachweis analoger Mechanismen beim Menschen noch aussteht. Daher lassen sich die in Mäusen beschriebenen Zusammenhänge vorerst nicht auf den Menschen übertragen.

Ein neuer Kandidat

Den Stellenwert, den die Wissenschaft vor wenigen Monaten noch Resistin einräumte, scheint langsam auf Adiponectin überzugehen. Adiponectin ist ein von Fettzellen gebildetes Peptidhormon, dessen Plasmaspiegel bei Adipositas deutlich erniedrigt sind. In insulinresistenten Nagern sorgt das Peptid für eine normale Insulinempfindlichkeit, scheint also nicht wie Resistin, TNF-a und freie Fettsäuren die Resistenz auszulösen, sondern davor zu schützen. Im Gegensatz zu den anderen Adipokinen konnten Wissenschaftler beim Menschen einen Einfluss von Adiponectin auf die Insulinresistenz eindeutig nachweisen. In einer Studie unter Pima-Indianern, die das National Institut of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases im US-amerikanischen Phoenix durchführte, fanden Forscher jetzt heraus, dass hohe Adiponectin-Konzentrationen somit indirekt vor Typ-2-Diabetes schützen. Das berichtet das Fachmagazin Lancet in seiner Juli-Ausgabe (Band 360, Seite 57).

Zuvor hatten unterschiedliche Arbeitsgruppen nachgewiesen, dass Adiponectin Glucose-, Triglycerid- und Fettsäurespiegel im Blut von Nagetieren erniedrigt. Darüber hinaus hemmt es im Zusammenspiel mit Insulin die Glucoseproduktion in isolierten Hepatozyten. Die Forscher hoffen nun, dass diese Erkenntnisse ein besseres Verständnis der Resistenzentstehung erlauben und so neue Therapieansätze entwickelt werden können. Top

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