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Caspofungin, Ertapenem und pegyliertes Interferon a-2a

29.07.2002
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Neu auf dem Markt

Caspofungin, Ertapenem und pegyliertes Interferon a-2a

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Ein Interferon gegen chronische Hepatitis sowie ein Antimykotikum und ein Antibiotikum ergänzen seit Juli das deutsche Arzneimittelsortiment.

Caspofungin

Seit Mitte Juli steht ein neues Antimykotikum für schwer kranke Patienten mit invasiver Aspergillus-Infektion zur Verfügung. Caspofungin ist ein Vertreter einer neuen Klasse von Antimykotika, den Glukansynthesehemmern (Caspofungin® MSD von MSD Sharp & Dohme). Eine Durchstechflasche enthält 50 oder 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Caspofungin ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), die die Synthese von beta-(1,3)-D-Glukan hemmt. Dieses Glukose-Homopolymer ist ein Hauptbestandteil der Zellwand vieler Pilze und Hefen, kommt aber in Säugetierzellen nicht vor. Caspofungin hat in vitro und in vivo ein breites antimykotisches Spektrum, unter anderem gegen Aspergillus- und Candida-Arten. Es ist zugelassen für die Behandlung erwachsener Patienten mit invasiver Aspergillose, die auf eine Therapie mit Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Man beginnt mit 70 mg am ersten Tag und setzt die Therapie mit 50 mg fort. Die Arzneistofflösung wird einmal täglich über circa eine Stunde langsam intravenös infundiert.

Die Inzidenz invasiver Mykosen hat in den letzten beiden Jahrzehnten stetig zugenommen. Gefährdet sind Patienten mit geschwächtem Immunsystem, zum Beispiel durch HIV-Infektion, intensive Tumortherapie oder immunsuppressive Therapie nach Transplantation. Die häufigsten Auslöser sind Candida- und Aspergillus-Arten. Viele dieser schwer kranken Patienten sterben trotz antimykotischer Therapie mit Amphotericin B (auch liposomal verarbeitet) oder Itraconazol.

In einer offenen, nicht vergleichenden Studie erhielten 56 immunsupprimierte Patienten mit invasiver Aspergillose das neue Medikament. 45 hatten auf andere Antimykotika nicht angesprochen, 10 hatten diese nicht vertragen. Die meisten Patienten litten an hämatologischen oder soliden Tumoren oder hatten eine Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation erhalten. Die mittlere Therapiedauer betrug 33, 7 Tage.

Von 54 Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhielten, sprachen 41 Prozent partiell oder vollständig auf die Medikation an; dies war definiert als klinisch signifikante Rückbildung oder Besserung des Röntgenbefunds sowie der subjektiven und objektiven Symptome. Hatten die Patienten mehr als sieben Tage die Infusion erhalten, manifestierte sich bei der Hälfte ein Therapieerfolg. 14 Prozent litten an Nebenwirkungen, am häufigsten an Fieber , Übelkeit, Erbrechen, Flush und Komplikationen an der Infusionsvene. Drei Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Auch erhöhte Leberenzymwerte, Anämie oder Hautausschlag können auftreten.

In weiteren Studien wurde Caspofungin verglichen mit Amphotericin B bei Patienten mit Candida-Infektionen im Mund-Rachenraum und/oder Ösophagus. Das neue Medikament war vergleichbar gut oder tendenziell besser wirksam als Amphotericin und löste weniger unerwünschte Wirkungen aus.

Nach den Therapieerfahrungen mit mehr als 300 Patienten ist Caspofungin relativ gut verträglich. Da es einen anderen Wirkmechanismus als Amphotericin B und die Azole hat, ist es als Alternative oder Kombinationspartner interessant. Dies muss in weiteren Studien untersucht werden. Bereits jetzt eröffnet Caspofungin bessere Therapie- und Überlebenschancen für schwer kranke Patienten.

Ertapenem

Seit Juli steht ein neues Betalactam-Antibiotikum für Patienten mit ambulant erworbenen Mischinfektionen zur Verfügung. Das Carbapenem Ertapenem (Invanz® von MSD Sharp & Dohme) ist zugelassen zur Behandlung von intraabdominellen oder akuten gynäkologischen Infektionen sowie bei ambulant erworbener Pneumonie. Es muss nur einmal täglich intravenös infundiert werden, in der Regel 1 g.

Der seit Ende 2001 in den USA zugelassene Wirkstoff hemmt wie alle Betalactam-Antibiotika die Peptidoglykansynthese und somit dem Zellwandaufbau von Bakterien nach Bindung an Penicillin-bindende Proteine. Ertapenem wirkt gegen ein breites Spektrum an grampositiven und -negativen Aerobiern und Anaerobiern, darunter Staphylokokken, Streptokokken, E. coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella-, Moraxella- und Proteus-Arten. Typische Erreger nosokomialer Infektionen wie Methicillin-resistente Staphylokokken, Pseudomonas oder Acinetobacter werden ebenso wenig erfasst wie Chlamydien, Mycoplasmen und Legionellen. Resistenzen wurden bislang selten beobachtet. Ertapenem ist ausreichend stabil gegenüber der Hydrolyse durch die meisten Betalactamasen, aber nicht gegen Metallo-Betalactamasen.

Das Carbapenem wird stark an menschliche Plasmaproteine gebunden. Der Hauptmetabolit entsteht durch Hydrolyse des Betalactam-Rings. Im Urin finden sich 80 Prozent der Dosis, 38 Prozent davon als unverändertes Ertapenem und 37 Prozent als Hauptmetabolit. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit beträgt vier Stunden.

In klinischen Studien mit 3300 Patienten mit Infektionen im Bauch- und Beckenraum, im Urogenitaltrakt, an der Haut sowie mit ambulant erworbener Lungenentzündung war Ertapenem (einmal täglich 1 g) vergleichbar gut wirksam wie die Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Ceftriaxon. Allerdings sind die Erfahrungen zur Wirksamkeit bei schweren Infektionen begrenzt. Circa jeder fünfte Patient klagte unter Ertapenem über Nebenwirkungen, die bei 1,3 Prozent zum Therapieabbruch führten. Häufigste Nebeneffekte waren Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, lokale Reaktionen an der Infusionsstelle sowie Phlebitis und Thrombophlebitis.

Ertapenem darf nicht angewendet werden bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, bei Hämodialyse und bei Patienten, die bereits früher schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalactam-Antibiotika gezeigt haben.

Pegyliertes Interferon a-2a

Knapp ein Jahr nach der Einführung des ersten pegylierten Interferons bietet das Pharmaunternehmen Roche nun seit Juli unter dem Handelsnamen Pegasys® das pegylierte Interferon-a-2a an. Das Präparat ist zugelassen zur Therapie einer histologisch nachgewiesenen Hepatitis C und sollte möglichst in Kombination mit Ribavirin verabreicht werden.

Nach Meinung von Experten leiden in Deutschland zurzeit rund 0,4 Prozent der Bevölkerung an einer Hepatitis C. Die Zahl der Infizierten unter Drogenabhängigen, die sich intravenös ihr Rauschmittel verabreichen, wird auf 80 Prozent geschätzt. Bislang kann man sich vor den Hepatitis-C-Viren nicht mit einer Impfung schützen. Derzeit gilt die Kombination aus pegyliertem Interferon und Ribavirin als Therapie der Wahl. Primäres Ziel ist es, den chronischen Verlauf der Lebererkrankung zu verhindern. Die Viruslast und der Genotyp des Erregers gelten als entscheidende Parameter für den Behandlungserfolg.

Eine Fertigspritze Pegasys® enthält 135 beziehungsweise 180 mg rekombinant hergestelltes Interferon a-2a, das an ein Polyethylenglykol-Molekül mit der Molekularmasse von 40.000 gebunden ist. Dank des Konjugats wird das Cytokin im Körper langsamer abgebaut, und muss nur noch einmal wöchentlich in die Haut injiziert werden.

Entsprechend einer neuen Studie, die der Hepatologe Professor Dr. Michael Manns von der Medizinischen Hochschule Hannover kürzlich in Frankfurt am Main vorstellte, liegt die Ansprechrate der Kombination aus pegyliertem Interferon und Ribavirin bei Viren vom Genotyp 1 bei 46 Prozent. Die Rate bei Infektionen mit Erregern eines anderen Genotyps bezifferte der Experte auf 71 Prozent.

Das pegylierte Interferon a-2a wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Ribavirin klinisch geprüft. In einer Untersuchung erhielten 1121 Patienten über ein Jahr einmal wöchentlich entweder 180 mg Pegasys und Placebo, 180 mg Pegsys und täglich 1 bis 1,2 g Ribavirin oder dreimal wöchentlich 3 Millionen I.E. Interferon a-2b plus täglich 1 bis 1,2 g Ribavirin. Die Kombination aus pegyliertem Interferon und Ribavirin war signifikant wirksamer als die anderen Regime. Die virologische Ansprechrate der Kombination aus Pegasys und Ribavirin lag bei den Patienten mit und ohne Zirrhose nach Therapieende bei 69 Prozent, die der von herkömmlichem Interferon plus Ribavirin bei 52 Prozent. 71 Prozent der Träger des Genotyps 2 und 3 profitierten von einer anhaltenden Ansprechrate auf die Kombination aus Pegasys und Ribavirin im Vergleich zu 61 Prozent in der anderen Kombinationsgruppe. Bei Patienten, die sich mit einem HC-Virus vom Genotyp 1 infiziert hatten, lagen die Raten bei 45 beziehungsweise 36 Prozent.

In anderen klinischen Studien zeigte sich zudem, dass die Ansprechrate bei HCV-1-infizierten Patienten je nach Therapiedauer und Viruslast variiert. So lag die Ansprechrate bei Patienten mit niedriger Viruslast nach 24 Wochen Behandlung mit Pegasys und Ribavirin bei 50 und nach 48 Wochen bei über 60 Prozent. Bei hoher Viruslast fiel der Unterschied noch deutlicher aus. Hier lagen die Raten nach 24 Wochen bei 25 und nach 48 Wochen bei 45 Prozent. Bei den Nicht-1-Trägern bringt die längere Behandlung jedoch keinen zusätzlichen Benefit.

Das potenzielle Nebenwirkungsprofil der Interferone ist vielschichtig. Bei der Therapie sollte zum Beispiel regelmäßig das Blutbild kontrolliert werden. Zudem können die Patienten unter psychiatrischen Nebenwirkungen wie Depressionen leiden. Bei Vorbelasteten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Bislang fehlt eine Studie, die den therapeutischen Nutzen der beiden in Deutschland verfügbaren pegylierten Interferone a-2a und a-2b jeweils in Kombination mit Ribavirin direkt untereinander vergleicht. Top

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