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Pharmazie

31.07.2000  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-VerlagNEU AUF DEM MARKT

Bupropion, Ganirelix und Rosiglitazon

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Drei neue Substanzen ergänzen seit Juli das deutsche Arzneimittelsortiment. Neben Bupropion, dem Wirkstoff der in den letzten Wochen recht populär gewordenen Antirauchertablette Zyban®, ist ab sofort mit Rosiglitazon ein Antidiabetikum aus der neuen Stoffklasse der Insulinsensitizer erhältlich. Der LH-Antagonist Ganirelix dient zur Vorbereitung einer künstlichen Befruchtung.

Bupropion

Für relativ viel Medienrummel hat die deutsche Markteinführung der Antirauchertablette Zyban® von GlaxoWellcome gesorgt. US-amerikanische Mediziner dürfen ihren nikotinabhängigen Patienten das ursprünglich als Antidepressivum entwickelte Bupropion (Synonym Amfebutamon) bereits seit zwei Jahren verordnen. In Deutschland sind die Retardtabletten indiziert, um nikotinabhängigen Patienten bei der Raucherentwöhnung zu helfen; allerdings nur in Verbindung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmen.

Der genaue Wirkmechanismus, wie Bupropion Patienten aus der Abhängigkeit hilft, ist nach wie vor unklar. Auch den Mechanismus, der der antidepressiven Wirkung zu Grunde liegt, konnten Wissenschaftler noch nicht vollständig aufklären. Wahrscheinlich hemmt die Substanz im Zentralen Nervensystem sowohl die Wiederaufnahme von Noradrenalin als auch Dopamin. Der Effekt auf Serotonin ist dagegen kaum ausgeprägt. Als sicher gilt, dass der Wirkstoff nicht das Enzym Monoaminoxidase hemmt.

Nach peroraler Gabe sind maximale Plasmaspiegel nach circa zweieinhalb bis drei Stunden erreicht. Bupropion wird hauptsächlich in die aktiven Metaboliten Hydroxybupropion und Threohydroxybupropion umgewandelt. Teilweise sind Enzyme des Cytochrom-Systems am Metabolismus beteiligt.

Die Zulassung stützt sich insbesondere auf zwei placebokontrollierte Studien. In der ersten Untersuchung verabreichten Wissenschaftler 615 Freiwilligen, die zuvor mindestens ein Jahr lang 15 Zigaretten täglich geraucht hatten, über sieben Wochen pro Tag entweder 100, 150 oder 300 mg Bupropion oder Placebo. Die Probanden wurden ein Jahr lang beobachtet. Insgesamt wurden unter 150 und 300 mg Bupropion nahezu doppelt so viele zum Nichtraucher, als unter Placebo. Allerdings überprüfte man die Abstinenz nur an einem festen Zeitpunkt nach zwölf Monaten, und nicht über einen längeren Zeitraum.

In der zweiten Studie mit über 900 Teilnehmern erhielt ein Teil der Raucher auch Nikotinpflaster oder Pflaster und Bupropion. Die Ergebnisse entsprachen in etwa denen der ersten Untersuchung. Die Kombination von Bupropion (150 mg) und Pflaster schnitt jedoch noch etwas besser ab. Diesmal verglichen die Forscher auch die Abstinenzrate kontinuierlich über das ganze Jahr. Diese lag dann aber mit 20 bis 22 Prozent deutlich niedriger als zu einem festen Zeitpunkt nach genau einem Jahr.

Bupropion kann zu verschiedenen teils schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Neben Mundtrockenheit und gastrointestinalen Störungen klagten Probanden vor allem über zentralnervöse Reaktionen wie Zittern, Schlaflosigkeit, Schwindel und Angstzustände. Gelegentlich kann der Wirkstoff auch eine Tachykardie und Blutdruckanstieg auslösen.

Bei einer Therapie mit Bupropion sollten verschiedene Vorsichtsmaßnahmen berücksichtigt werden. Neben Kindern unter 18 Jahren dürfen Patienten das Medikament nicht einnehmen, die zu Krampfanfällen neigen, unter Bulimie, Anorexie oder einer Leberzirrhose leiden. Zudem sollte Bupropion auf keinen Fall gemeinsam mit MAO-Hemmer verabreicht werden.

Obwohl verschiedene Studienergebnisse darauf hinweisen, dass Bupropion Aufhörwilligen parallel mit einer psychologischen Betreuung aus der Sucht helfen kann, ist bei der Behandlung auf Grund der teils starken Nebenwirkungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten vor allem sollten engmaschig von einem Mediziner überwacht werden. Die Therapie mit Zyban® kostet pro Tag ungefähr so viel wie zwei Päckchen Zigaretten. Wie bei anderen Raucherentwöhnungsmittel auch, gibt’s die Tablette nicht auf Kassenrezept.

Ganirelix

Rund ein Jahr nach Cetrorelix kam im Juli mit Ganirelix der zweite Gonadorelin-(GnRH)-Antagonist auf den Markt (Orgalutran®, Organon). Eine Fertigspritze enthält 0,25 mg Ganirelix in 0,5 ml wässriger steriler Lösung. Das Arzneimittel ist 18 Monate haltbar. Ganirelix ist wie sein Vorgänger zugelassen zur Vermeidung eines vorzeitigen LH-Anstiegs (LH: Luteinisierendes Hormon) bei Frauen, die sich einer kontrollierten ovariellen Hyperstimulation unterziehen. Diese ist vor einer künstlichen Befruchtung nötig.

Das Dekapeptid Ganirelix konkurriert mit dem natürlichen GnRH um die Bindung an die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse. Als Antagonist unterbricht es die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarien-Achse. Damit blockiert der Wirkstoff die Ausschüttung von LH und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) aus der Hypophyse und verzögert den Eisprung. Man beobachtet keine initiale Stimulation wie bei den ebenfalls in der Sterilitätsbehandlung eingesetzten GnRH-Agonisten.

Die ovarielle Stimulation wurde in den Orgalutran-Studien mit rekombinantem humanen FSH begonnen. Ab dem sechsten Tag injizierte man Ganirelix einmal täglich subcutan (im Mittel über fünf Tage). Sind Follikel in ausreichender Zahl und Größe vorhanden, wird der Eisprung mit humanem Choriongonadotropin (hCG) eingeleitet. In einer Dosisfindungsstudie mit rund 330 Frauen erwies sich eine Dosis von 0,25 mg (oder höher) als wirksam in der Verhinderung eines LH-Anstiegs. Etwa ein Fünftel der Frauen berichtete über leichte lokale Hautreaktion an der Injektionsstelle; einige klagten über Kopfschmerzen und Übelkeit. Ganirelix ist kontraindiziert bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion.

Rosiglitazon

Rosiglitazon ist auf dem deutschen Markt der erste Vertreter der Insulinsensitizer oder Glitazone, einer neuen Stoffklasse peroraler Antidiabetika. Neben der von SmithKline Beecham unter dem Handelsnamen Avandia® vermarkteten Substanz, empfahlen die europäischen Behörden kürzlich auch die Zulassung von Pioglitazon (Actos® von Takeda). Bereits vor zwei Jahren hatte GlaxoWellcome die Entwicklung von Troglitazon auf Grund seiner hepatotoxischen Nebenwirkungen eingestellt.

Rosiglitazon ist indiziert zur kombinierten Therapie eines Typ-2-Diabetes, wenn sich der Blutzuckerspiegel trotz peroraler Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin oder Sulfonylharnstoffen nicht ausreichend kontrollieren läßt. Prinzipiell darf die Substanz nur entweder übergewichtigen Patienten in Kombination mit Metformin oder zusammen mit Sulfonylharnstoffen verabreicht werden, wenn diese Metformin nicht vertragen oder nicht einnehmen sollen.

Alle Glitazone entfalten ihre Wirkung über den primär im Zellkern von peripheren Fettgewebe- und Muskelzellen lokalisierten Rezeptor PPAR-g (Peroxisom Proliferator Activated Receptors g). PPAR-g reguliert per Genexpression verschiedene Mechanismen im Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Wird der Rezeptor aktiviert, so speichert das Fettgewebe mehr Glucose, die Lipolyse wird gebremst und weniger freie Fettsäuren zirkulieren im Plasma. Die Zahl der Insulinrezeptoren steigt und die Insulinempfindlickeit nimmt zu. Dadurch speichert das Muskelgewebe mehr Glucose, weshalb die Blutzuckerspiegel sinken.

Rosiglitazon wurde in zahlreichen placebokontrollierten Studien inzwischen an über 4000 Typ-2-Diabetikern sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin und Insulin untersucht. Prinzipiell senkte die Substanz in der Monotherapie dosisabhängig signifikant die Nüchtern-Blutzuckerspiegel und auch die HbA1c-Werte. Erhielten die Patienten den Insulinsensitizer zusätzlich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff, so war die blutzuckersenkende Wirkung gegenüber der Monotherapie mit Meformin oder dem entsprechenden Sulfonylharnstoff deutlicher ausgeprägt. Dieser synergistische Effekt war auf Grund der komplementären Wirkmechanismen zu erwarten.

Patienten, die Rosiglitazon einnehmen, müssen mit einer Gewichtszunahme rechnen; wahrscheinlich weil Adipozyten stärker ausdifferenzieren. Ansonsten traten in den Studien bislang Nebenwirkungen wie zum Beispiel Ödeme, Hypoglykämien und erhöhte Leberwerte nicht häufiger auf als unter Placebo. Dennoch sollten Diabetiker mit Herzinsuffizienz oder Leberfunktionsstörungen die Substanz nicht einnehmen. Die Kombination von Rosiglitazon und Insulin ist in Deutschland bislang kontraindiziert. Top

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