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Neues Spindelgift bei Taxanresistenz

05.07.2004  00:00 Uhr

Prostatakrebs

Neues Spindelgift bei Taxanresistenz

von Conny Becker, Berlin

Das Epothilon-B-Analogon Ixabepilon behindert, ähnlich wie die Taxane, die Zellteilung, indem es den Spindelapparat stört. Zwei auf dem amerikanischen Krebskongress ASCO vorgestellte Phase-II-Studien zum Prostatakrebs liefern erste positive Ergebnisse.

Da sich Krebszellen häufig teilen, sind sie besonders anfällig für Substanzen, die die Funktion der Mikrotubuli beeinträchtigen. Anders als Colchicin oder Vinblastin, die die Aggregation von Tubulindimeren zu Mikrotubuli verhindern, stabilisieren Taxane und Derivate des aus Myxobakterien stammenden Epothilon B die Mikrotubuli und verhindern dadurch deren Depolimerisation.

„Das Agens ist ein Taxan-ähnliches Spindelgift, das auch noch bei Taxan-resistenten Patienten wirksam ist“, sagte Dr. Manfred Johannsen von der Charité Campus Mitte auf einer Pressekonferenz in Berlin. So zeigte Ixabepilon in Taxan-sensitiven und -resistenten Zelllinien zytostatische Effekte. In einer Phase-II-Studie untersuchten amerikanische Forscher nun die Effektivität und Toxizität des Epothilon-B-Abkömmlings bei 41 Patienten mit metastasierendem hormonrefraktären Prostatakrebs. Die Männer erhielten alle drei Wochen 40 mg/m2 des Zytostatikums. Als primärer Endpunkt galt ein Rückgang des PSA-Wertes (Prostata-spezifisches Antigen) um mindestens 50 Prozent mit stabilem oder verbessertem objektiven Krankheitsbild.

Bisher ausgewertet wurden 22 Patienten, von denen neun nach dem PSA-Kriterium ansprachen. Drei von zehn behandelten Männern, die eine messbare Erkrankung bei Studienbeginn hatten, zeigten eine objektive Response. Das mittlere progressionsfreie Überleben wird auf acht Monate geschätzt, das Ein-Jahres-Überleben auf 75 Prozent. Als schwer wiegende Nebenwirkungen traten Fatigue und sensorische Neuropathie auf.

Eine weitere, randomisierte Phase-II-Studie bestätigte, dass Ixabepilon bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom wirksam ist. Das Studienteam von der Universität Michigan, USA, behandelte 92 Patienten, die wie in der ersten Studie noch keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder mit dem Epothilon-B-Analogon allein oder in Kombination mit Estramustinphosphat und einem Antikoagulans. Die Zwischenauswertung nach fünf beziehungsweise vier Zyklen ergab, dass unter der Kombination der PSA-Wert bei fast 70 Prozent der Patienten um mehr als 50 Prozent sank, verglichen mit 56 Prozent unter Monotherapie. Eine partielle Regression der messbaren Erkrankung erreichten 44 beziehungsweise 23 Prozent. Nach einem Follow-up von durchschnittlich 6,5 Monaten waren 81 Männer noch am Leben, elf starben. Hauptnebenwirkungen waren Nausea und Neuropathie, die die Forscher jedoch als kontrollierbar einstuften.

Docetaxel liegt vorn

„In den Studien wurden gute PAS-Abfälle erreicht. Zwar liegt das progressionsfreie Überleben noch unter dem einer Taxantherapie, aber es sind erste gute Daten“, urteilte Johannsen mit Blick auf die Zukunft. Jetzt schon greifbar ist die Therapie mit dem Taxan Docetaxel bei hormon-refraktärem metastasiertem Prostatakarzinom – in den USA bereits zugelassen in der Kombination mit Prednison. Die für die Zulassungserweiterung relevante Phase-III-Studie mit 1006 Patienten war ebenfalls ein Thema auf dem ASCO.

„In der Studie wurde ein wesentlich längeres Überleben erreicht als die zwölf Monate, die man von einer Mitoxantron-Therapie bisher kannte“, freute sich der Urologe. So lag das mittlere Überleben unter der Standard-Kombination Mitoxantron/Prednison bei 16,5 Monaten. Docetaxel, das entweder alle drei Wochen (75 mg/m2) oder wöchentlich (30 mg/m2) zusätzlich zu Prednison verabreicht wurde, erzielte mit 18,9 und 17,4 Monaten jedoch ein noch besseres Ergebnis. Auch der PSA-Abfall war mit 45 beziehungsweise 49 Prozent der Patienten deutlich höher als unter dem Standard (32 Prozent), ebenso die Schmerzreduktion (35, 31, 22 Prozent). Den signifikanten Überlebensvorteil schmälerten allerdings die unter der Taxantherapie deutlich häufigeren Nebenwirkungen von Grad 3/4 (vor allem Neutropenie). Dabei war die wöchentliche Gabe besser verträglich. „Das kann man möglicherweise als kommenden Standard sehen“, so Johannsen.

 

Virus-gestützte Ansätze Gleich zwei Forschergruppen stellten auf dem ASCO Studien zur Adenovirus-vermittelten Gentherapie beim Prostatakarzinom vor. In einer Phase-I-Studie injizierte ein englisches Team 16 Patienten replikationsunfähige Adenoviren in den Tumor, welche für das Protein Nitroreduktase kodieren, und konnten mit nachfolgender Biopsie dessen Expression im Prostatagewebe nachweisen. Dieses Enzym aktiviert ein CB 19954 genanntes Prodrug zu einem hoch zytotoxischen Alkylans. Einem Patienten verabreichten die Forscher zusätzlich das Prodrug und erzielten mit einem PSA-Abfall von mehr als 50 Prozent nach einem Monat ermutigenden Ergebnisse.

Ebenfalls direkt in den Tumor ihrer 70 Patienten spritzten Bostoner Forscher Adenoviren, die das Thymidinkinase-Gen des Herpes-Simplex-Virus in die entarteten Zellen schleusten. Zusätzlich erhielten die Männer (neben der jeweiligen Standardtherapie inklusive Bestrahlung) ebenfalls intratumoral das Virustatikum Valaciclovir, das von dem viralen Enzym in ein starkes Zellgift verstoffwechselt wird. Denn das entstehende Triphosphat hemmt kompetitiv die Nucleinsäure-Polymerasen und bewirkt einen Kettenabbruch. Vor allem die Männer mit niedrigem Risiko profitierten von der neuen Kombination: 83 Prozent der Männer mit niedrigem Risiko erreichten nach 18 Monaten den Ziel-PSA-Wert von 0,5 ng/ml, verglichen mit 67 Prozent einer Kontrollgruppe, die nur eine Strahlentherapie erhielten. Nach zwei Jahren waren unter zusätzlicher Gentherapie 93 Prozent der Biopsien negativ gegenüber maximal 70 Prozent in den Kontrollgruppen.

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