Pharmazie

APV beschäftigte sich
mit "tödlichem Duett"

"Ein Typ-2-Diabetiker stirbt nicht an seinem hohen Blutzucker, sondern an Erkrankungen, die das metabolische Syndrom zu verantworten hat, beispielsweise an den Auswirkungen einer koronaren Herzkrankheit", sagte Dr. Hermann Liekfeld, Mühlheim, beim zwölften Arzneimittelinformationsseminar der Arbeitsgemeinschaft Pharmazeutischer Verfahrenstechnik (APV) in Würzburg. In bewährter Besetzung mit den Co-Referenten Dr. Lutz Schneider, Wuppertal, und Dr. Hartmut Morck, Eschborn, informierte Liekfeld die Seminarteilnehmer über die Hintergründe und Zusammenhänge von Zucker- und Fettstoffwechselstörungen.

95 Prozent aller Diabetiker sind an der Typ-2b-Form erkrankt, das heißt, sie haben zusätzlich eine Adipositas. "Mit einer veränderten Lebensweise kann man die Manifestation des Typ-2b-Diabetes um Jahrzehnte verschieben", führte Liekfeld aus. Daß eine energiereduzierte Mischkost auch für bereits Erkrankte Basis jeder Therapie ist, belegt eindrucksvoll die UKPD-Studie, die United Kingdom Prospektive Diabetes Study. Sie ist als die bisher größte und längste Interventionsstudie in die Medizingeschichte eingegangen, da sie Daten von zwanzig Jahren (1977 bis 1997) liefert. Diabetiker, die zu Beginn der Studie noch keine koronare Herzkrankheit hatten, verminderten ihr Risiko für Mikro- und Makroangiopathien um 25 Prozent, allein wenn sie ihrem Übergewicht zu Leibe rückten. Wenn sie zusätzlich noch ihren Blutdruck drastisch senkten (maximal 145/90 mm Hg), verminderte sich ihr Risiko an Spätfolgen um 45 Prozent.

Laufend zum Abnehmen ermuntern

Übergewicht bringt den "Diabetes-Stein" ins Rollen. Bei der einsetzenden Hyperinsulinämie wird Insulin nicht zeitgerecht freigesetzt. Insulin wird zu langsam und in zu niedrigen Dosen ausgestoßen, und der Patient bleibt nach dem Essen zu lange in einer hyperglykämischen Phase. Insulinrezeptoren werden deshalb downreguliert und die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse resistent. Die Insulinresistenz verstärkt die Hyperinsulinämie noch. Aber nicht nur allein die Adipositas zeichnet für die Insulinresistenz verantwortlich; hinzu kommt ein genetischer Faktor. "Dieser ist aber manipulierbar, indem man sich gesund ernährt und Sport treibt." Nach der Meinung Liekfelds ist eine wichtige Aufgabe in der Offizin, Diabetiker laufend zum Abnehmen zu ermuntern.

Sind familiäre Vorbelastungen bekannt, müssen für die Diagnose schärfere Werte gelten. Liekfeld erinnerte daran, daß sich die Grenzwerte je nach Art der Blutentnahme verschieben. Zu unterscheiden sind Kapillarblut, mit dem die kleinen Blutzuckermeßgeräte arbeiten, und Plasma, mit dem meist der Arzt die Blutglucose bestimmt. Als Faustregel gilt: Postprandiale Blutzuckerwerte im kapillären Vollblut entsprechen annähernd postprandialen Werten der Plasmaglucose. Bei Nüchternwerten hingegen liegen die Verhältnisse anders: Hier liegen die Blutzuckerwerte für kapilläres Blut etwa 10 bis 15 Prozent tiefer als im Plasma.

"Ein zufällig in der Apotheke gescreenter Kunde mit einem Blutzucker von über 180 mg/dl ist in jedem Fall Diabetiker", sagte Liekfeld. Die Nüchtern-Glucose ist der bevorzugte Test zur Sicherung der Diagnose. Liekfeld empfiehlt jedoch, den postprandialen Blutzucker nach zwei Stunden zu messen, da dieser nach neuesten Erkenntnissen eher pathologisch ist als der Nüchtern-Blutzucker. Beim Zwei-Stunden-Wert gebe es die größte Diskrepanz, deshalb habe die Messung nach einer Stunde heute keine Bedeutung mehr. Nach zwei Stunden muß die Glucose wieder annährend auf Normalniveau gesunken sein.

HbA1c zur Diagnose nicht geeignet

Während die glykosylierten Proteine, allen voran das glykosylierte Hämoglobin, für die Überprüfung der diabetischen Stoffwechselführung unverzichtbar sind, ist der HbA1c-Wert zur alleinigen Diagnose nicht geeignet. Liekfeld erklärte warum: Es gibt Diabetesformen, wie das sogenannte Somogyi-Syndrom, bei denen nach einer nächtlichen Hypo- eine reaktive Hyperglykämie am Morgen folgt. Der HbA1c-Wert als Langzeitwert von 120 Tagen mittelt die Blutzuckertiefen und -spitzen und wiegt in trügerischer Sicherheit. Übrigens: Das Somogyi-Syndrom ist vom Down-Syndrom zu unterscheiden. Bei letzterem ist zwar auch der morgendliche Blutzucker erhöht, allerdings nicht aufgrund einer nächtlichen Unterzuckerung, sondern aus idiopathischen Gründen. Während beim Down-Syndrom eine abendliche Insulindosis Abhilfe schaffen kann, ist diese beim Somogyi-Snydrom kontraindiziert.

"Zu Beginn der Erkrankung fühlt sich der Diabetiker pumperl gesund, aber neben dem Übergewicht und der Insulinresistenz haben sich eine Vielzahl von Faktoren eingeschlichen, die man unter dem metabolischen Syndrom subsummiert." Dazu gehören erhöhte Triglyceridwerte, ein niedriger HDL-Level, Hypertonie, oft eine Hyperurikämie und bei Frauen eine Hyperandrogenämie. Wenn nach den Wechseljahren die Estrogenspiegel sinken, sorgen Androgene dafür, daß Fett android am Bauch verteilt wird. Liegt das Verhältnis von Taillen- zu Hüftumfang über 1, ist das kardiovaskuläre Risiko um ein Vielfaches erhöht. Der androiden Fettverteilung läßt sich durch eine Estrogen-Substitution im Klimakterium vorbeugen. Neben dem Schutz vor Herzkreislauf-Erkrankungen und Osteoporose "schwebt aber das Damoklesschwert des Brustkrebsrisikos über den Frauen". "Ob sich die Mammakarzinomrate unter einer Estrogen-Substitution erhöht, ist bis heute nicht eindeutig bewiesen", so Liekfeld.

Bei Metformin an Kontraindikationen denken

Die UKPDS hat ergeben, daß das Biguanid Metformin zur Basiseinstellung des Blutzuckers der Arzneistoff der Wahl ist. Allerdings sind eine Reihe von Kontraindikationen zu beachten, wie eingeschränkte Nierenfunktion, schwere Lebererkrankungen, Pankreatitiden oder schlechte Sauerstoffversorgung der Gewebe nach Herzinsuffizienz.

Trotzdem müßte Metformin aufgrund seiner Potenz heute an der Stelle der Sulfonylharnstoffe stehen, forderte Liekfeld. Im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen kommt es durch Metformin selbst bei höherer Dosierung nicht zu Hypoglykämien. Und "die für die Biguanide gefürchteten Lactatacidosen sind eine Folge von dem, was man an Stoffwechselaktivität erreichen möchte": Hemmung der hepatischen Glucosefreisetzung, Förderung der Glucoseaufnahme durch die Muskulatur, Darm und Fettzellen. Über eine vermehrte anaerobe Glykolyse kommt es zwar auch bei Metformin zu einem Lactatanstieg, dieser ist aber deutlich geringer als unter Fenformin oder Buformin. Ist das Gewebe gut durchblutet, wird Lactat aerob verstoffwechselt.

Sulfonylharnstoffe sind nach wie vor die am häufigsten verordneten Antidiabetika, obwohl sie die Hyperinsulinämie verstärken. Ihre Achillesferse liegt in der unphysiologischen Insulinsekretion, die auch noch lange nach den Mahlzeiten nachweisbar ist. Dies birgt zum einen die Gefahr schwerer Hypoglykämien, zum anderen wird durch den persistierenden Hyperinsulinismus das metabolische Syndrom verstärkt. Außerdem verstärken Sulfonylharnstoffe das Hungergefühl, das heißt, Übergewicht abzubauen, wird zunehmend schwerer. Positiv am jüngsten Antidiabetikum, dem Repaglinide, das den gleichen Wirkungsmechanismus wie die Sulfonylharnstoffe hat: Es scheint weniger Hypoglykämien zu verursachen. Es benötigt im Vergleich zu Glibenclamid und Glimepirid eine deutlich geringere Zeitspanne, bis die maximale Plasmakonzentration erreicht ist. Auch die Halbwertszeit von etwa einer Stunde ist deutlich kürzer als die der beiden anderen Substanzen.

Möglichst früh mit Insulin beginnen

Die beiden Diabetesformen in insulinabhängig und -unabhängig einzuteilen, hält Dr. Lutz Schneider, Wuppertal, nicht mehr für zeitgemäß. "Der Trend geht eindeutig zu einer möglichst frühen Insulingabe, auch bei Typ-2-Diabetikern, die bisher nur perorale Antidiabetika einnehmen." Beispiel: Manchen übergewichtigen Diabetikern wäre geholfen, wenn sie eventuell präprandial 3 bis 5 I.E. Normalinsulin und abends ein Verzögerungsinsulin (Synonym für Intermediärinsulin, NPH = neutrale Protamin Hagedorn) spritzen würden. Ansonsten sei Insulin bei Typ-2-Diabetikern indiziert, wenn die perorale Therapie versagt, wenn schmerzhafte Neuropathien auftreten oder wenn sich die Stoffwechselsituation zum Beispiel durch eine Infektion, einen Infarkt, peri- oder postoperativ vorübergehend ändert.

Die Insulingabe ist neben der Diät außerdem beim Gestationsdiabetes angezeigt. Schneider bedauerte, daß in Deutschland nicht alle Schwangeren konsequent auf einen möglichen Diabetes getestet werden. Immerhin seien zwei bis drei Prozent der Schwangeren diabetisch, 90 Prozent davon hätten einen Gestationsdiabetes. "Diabetes vor der Schwangerschaft und Gestationsdiabetes, also erstmaliges Auftreten während der Schwangerschaft, werden epidemiologisch getrennt betrachtet." Nach der Entbindung hat die Mutter mit Gestationsdiabetes häufig wieder normale Blutzuckerwerte ("latenter Diabetes").

Während ein obligater Suchtest auf die Zuckerkrankheit bei allen Schwangeren angebracht wäre, ist eine Überprüfung zwingend erforderlich bei schwangeren Frauen über 30 Jahren, bei familiärer Vorbelastung ersten Grades, bei einer Schwangerschaftsglukosurie mit gleichzeitig normalen Blutzuckerwerten, bei Übergewicht von über 20 Prozent und bei Hypertonie. Gefahr, einen Gestationsdiabetes zu entwickeln, besteht auch, wenn die Schwangere bei früheren Geburten schwere Kinder geboren hat, Früh- oder Totgeburten hatte.

Basis-Bolus-Therapie macht unabhängiger

Mit einer konventionellen Therapie mit zweimal täglicher Gabe von Intermediär- oder Mischinsulin gilt ein Diabetiker heute nicht mehr als gut versorgt. "Wenn immer möglich, sollte heute ein Patient auf die intensivierte Insulintherapie, die sogenannte Basis-Bolus-Therapie, eingestellt werden." Mit der intensivierten Therapie läßt sich der Tagesablauf und eine Diät freier gestalten. Dabei deckt ein Verzögerungsinsulin den basalen Bedarf zwischen den Mahlzeiten und während der Nacht ab. Und Normalinsulin oder Insulinanaloga sorgen für eine möglichst physiologische Insulinsekretion vor, während und nach den Mahlzeiten.

Im Vergleich zum Normalinsulin setzt die Wirkung von Insulinanaloga wie Insulin lispro schneller ein. Insulinanaloga wirken innerhalb von Minuten; kurz vor dem Essen wird gespritzt. Da die Wirkdauer begrenzt ist, kommt es zu geringeren Überschneidungen zum Basalinsulin. Bei normoglykämischer Ausgangslage muß kein Spritz-Eßabstand eingehalten werden. Bei hyperglykämischen Patienten kann ein "negativer" Spritzabstand sinnvoll sein, informiert Schneider.

"Optimal wäre es, wenn der Patient vier- bis sechsmal am Tag seinen Blutzucker messen würde, um die Bolus-Insulinmenge zu kontrollieren. Hier hapert es allerdings häufig an der Compliance." Wichtig für die tägliche Praxis sind sogenannte Korrekturpläne, die bei Herstellern von Blutzuckermeßgeräten angefordert werden können. So können Patienten ihre Blutzuckerwerte individuell modulieren.

Schneider nannte weitere Richtwerte, mit welcher Menge an Normalinsulin die Blutglucose gesenkt werden kann:

o 1 I.E. senkt den Blutzucker um 50 bis 60 mg/dl bei einem Ausgangswert <200 mg/dl

o 1 I.E. senkt den Blutzucker um 10 bis 30 mg/dl bei einem Ausgangswert >200 mg/dl

o 1 I.E. senkt den Blutzucker um 40 bis 80 mg/dl vor und während der Nacht.

Der Stoffwechselgesunde benötigt physiologischerweise 40 I.E. Insulin pro 24 Stunden. Für Diabetiker berechnet man 0,5 bis 0,75 I.E. Insulin pro Kilogramm Körpergewicht. Dieser erhöhte Bedarf liegt in der verlorengegangenen Empfindlichkeit der Insulinrezeptoren begründet.

Beobachtet der Diabetiker häufig morgens und vor dem Abendessen zu hohe Blutzuckerwerte, könnte das an einer zu niedrigen Insulindosis liegen. Treten gehäuft mittags Hypoglykämien auf, ist an eine morgendlich zu hohe Insulindosis zu denken. Kommt es zu unterschiedlichen Zeiten zu Hypoglykämien, besteht der Verdacht auf eine verzögerte Magenentleerung (autonome Neuropathie des Magens). "Berichtet der Patient von unerwarteten Hypo- und Hyperglykämien, sollten Sie ihm eine Nachschulung ans Herz legen."

Genese von Atherosklerose bis heute hypothetisch

"Momentan existieren vier Theorien, die die Pathophysiologie der Atherosklerose beschreiben. Bewiesen ist allerdings keine", informierte Dr. Hartmut Morck, Chefredakteur der PZ. Man weiß allerdings, daß Atherosklerose dann entsteht, wenn die Funktion des Endothels beeinträchtigt wird. Exogene Noxen sind beispielsweise Rauchen, und als pathologische Stoffwechselzustände kommen Hypercholesterolämie, Diabetes mellitus oder Hypertonie in Betracht.

Das bekannteste Konzept besagt, daß beim Stranden von Low Density Lipoprotein (LDL) im Subendothelium oxidative Prozesse von zentraler Bedeutung sind. Kritiker behaupten jedoch, daß dies nur in-vitro-Verhältnisse widerspiegele. In-vivo sei dies nicht bewiesen. Die Kritiker um Professor Dr. Sucharit Bhakdi bieten eine andere Erklärung für die Pathogenese der Atherosklerose an: LDL werde nicht oxidativ, sondern enzymatisch mit ubiquitär vorhandenen Proteasen und Cholesterolesterasen verändert und dadurch zu einem atherogenen Molekül. Enzymatisch modifiziertes LDL setze einen Immunprozeß in Gang, indem es Komplement und Makrophagen aktiviere. Die dritte Atherosklerose-Theorie geht davon aus, daß vaskuläre Infektionen eine Rolle spielen, weil einige Infektionserreger, besonders Chlamydia pneumoniae gelegentlich in atherosklerotischen Plaques gefunden wurden. Die vierte Hypothese macht die Glykosylierung von LDL ans Endothel als Auslöser für die Plaquesentstehung verantwortlich.

Diese Theorien haben gemeinsam, daß LDL eine zentrale Rolle spielt. Wer sich gesund ernähren will beziehungsweise eine Fettstoffwechselstörung hat, kommt um eine cholesterolarme Diät nicht umhin. "Ohne weitere Risikofaktoren ist ein LDL-Wert von 155 mg/dl und eine Gesamtcholesterolbilanz von 200 bis 210 mg/dl anzustreben. Bei weiteren Risikofaktoren sollte ein LDL-Wert von 135 mg/dl und 200 mg/dl für den Gesmatcholesterolwert das Ziel sein", riet Morck. Die sogenannte Oslo-Studie habe ergeben, daß allein eine spezielle Diät den Gesamtcholesterolwert um 13 Prozent senken kann. Das bedeute eine um 47 Prozent reduzierte Myokardinzidenz. Morck: "Vor diesem Hintergrund sehe ich den Einsatz von Knoblauch als gerechtfertigt, zumal in neueren Langzeitstudien belegt werden konnte, daß sich unter der Gabe von Knoblauch neben einer Gesamtcholesterolsenkung um 15 Prozent die atherosklerotischen Plaques verringern lassen."

Endogenes Cholesterol wird vom Körper selbst produziert, hauptsächlich in seiner chemischen Fabrik, der Leber. 70 Prozent des täglichen Bedarfs holt sich der Organismus aus den Hepatozyten. Die restlichen 30 Prozent steuert die Nahrung bei. Bei einer Hyperlipidämie sollten maximal 300 mg Cholesterol am Tag auf dem Speiseplan stehen. Die Wirklichkeit sieht anders aus. Nach dem Ernährungsbericht von 1988 und 1995 liegt die mittlere Cholesterolaufnahme in Deutschland bei etwa 630 Milligramm. "Ganz auf Cholesterol zu verzichten, ist nicht klug", riet Morck. Der Körper benötigt es für die Biosynthese von Steroidhormonen und Gallensäuren oder für den Einbau in Zellmembranen. "Vegetarier greifen auf ihre Vorräte in den Hepatozyten zurück."

Was die Aufnahme von Nahrungsfetten betrifft, gilt bisher die "Dreier-Regel": je ein Drittel von gesättigten, einfach ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Nach den Ausführungen Morcks gerät die Dreierregel ins Wanken und könnte schon bald zu einer Zweierregel werden (50:50 gesättigte und einfach ungesättigte Fettsäuren). Grund: Griechen und Spanier haben wahrscheinlich unter anderem deshalb ein niedrigeres Risiko, an einer Koronaren Herzkrankheit zu erkranken, weil sie von den ungesättigten Fettsäuren hauptsächlich die einfach ungesättigten wählen. Die Doppelbindungen in mehrfach ungesättigten Fettsäuren wirken atherogen, weil sie im Organismus oxidiert werden können, so die Theorie.

...und CSE-Hemmern angehen

Bei der medikamentösen Therapie von Hyperlipidämien hat sich nach den Worten Morcks "nicht viel getan". Was vor zwanzig Jahren die Fibrate waren, sind heute die CSE-Hemmer: die Präparate der Wahl. Daran werde wahrscheinlich auch der neu entdeckte Effekt der Fibrate nichts ändern, schätzt Morck. Fibrate beeinflussen nach aktuellen Studien die Blutviskosität und können dadurch die Plaquebildung reduzieren.

Derzeit sind sechs CSE-Hemmer auf dem Markt: Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Sie hemmen spezifisch die Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) und senken damit den Gesamtcholesterolspiegel um bis zu 30 Prozent. In Kombination mit dem Austauscherharz Colestyramin läßt sich die Quote auf bis zu 50 Prozent steigern. Im klinischen Ergebnis unterscheiden sich die Lipidsenker übrigens kaum. Der vermeintliche Vorteil des hydrophilen Pravastatins - die HMG-CoA-Reduktase ist ein hydrophiles Enzym - ist hinfällig, weil die übrigen lipophilen CSE-Hemmer durch Esterasen in hydrophile Moleküle überführt werden. Pravastatin und Fluvastatin komme allerdings zugute, daß sie nicht über Cytochrom P 450 verstoffwechselt werden und dadurch eine niedrige Interaktionsrate aufweisen, so Morck.

Die Wirkung der Lipidsenker ist in Leber und Darm erwünscht, nicht jedoch in der Peripherie, sensibilisierte der Referent. Dort wird Cholesterol nach wie vor beispielsweise zur Membranbildung oder der Steroidhormon-Synthese benötigt. Werden CSE-Hemmer in größeren Mengen auch in der Peripherie verteilt, und auch dort die Cholesterol-Synthese geblockt, ist im Extremfall eine Rhabdomyolyse, eine Auflösung der quergestreifen Muskulatur, die Folge. "Eine hohe Bioverfügbarkeit per se ist demnach nicht wünschenswert", sagte Morck. Cerivastatin hat unter den CSE-Hemmern mit 60 Prozent die höchste Bioverfügbarkeit, gleicht diesen Nachteil mit einer extrem niedrigen Dosierung von 0,2 Milligramm aus. Cerivastatin wird deshalb auch Mikrostatin genannt. Zum Vergleich: Lovastatin hat eine Bioverfügbarkeit von 5 Prozent bei einer mittleren Dosierung von 40 Milligramm.

Richt stehen und messen

Die Art der Meßtechnik des Blutzuckergerätes ist entscheidend dafür, wie das Blut auf den Teststreifen aufzubringen ist. Bei reflektometrisch (photometrisch) messenden Geräten muß der Diabetiker den Blutstropfen in die Mitte auf den Sensor fallen lassen. "Das machen fast alle Patienten falsch", informierte Liekfeld. So komme es zu größeren Ausreißerquoten. Die elektrosensorisch arbeitenden Blutzuckermesser sind nach den Worten Liekfelds "eigentlich narrensicher". Aber: "Manche beginnen zu messen, wenn die Kapillare noch nicht vollgesogen ist." Falsche Werte sind die Quittung. Deshalb am besten den Teststreifen senkrecht an den Blutstropfen bringen, damit sich das Blut in die Kapillare hochziehen kann. Für die richtige Blutentnahme gab Liekfeld folgende Tips:

1. Hände am besten mit warmem Wasser waschen. Alkoholtupfer verändern kurzfristig die Zusammensetzung der Hautoberfläche und machen sie hart.
2. Ungebrauchte Lanzette einsetzen. Diabetiker brauchen übrigens zu Hause nur einmal am Tag eine frische Stechhilfe. Dann sollte sie aber gewechselt werden, da das Metall korrodiert.
3. Den mittleren oder Ringfinger der Nicht-Arbeitshand für die Messung wählen. Hand eine halbe Minute herabhängen lassen. Fingerbeere kann gestaut, aber nicht gewalgt werden. Letzteres würde die Blutzusammensetzung verändern.
4. Lieber eine tiefere Einstichtiefe an der Seite der Fingerbeere wählen.
5. Je weniger Blut, um so ungenauer die Messung.

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