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Antikörper oder Wurmeier bei Morbus Crohn

07.06.2004  00:00 Uhr

Antikörper oder Wurmeier bei Morbus Crohn

Dagmar Knopf, Limburg / Die chronisch entzündliche Darmerkrankung Morbus Crohn ist bislang nicht heilbar, die Therapie macht jedoch Fortschritte. Vier neue Behandlungsansätze stellten Forscher im Mai auf dem größten internationalen Treffen der Gastroenterologen in New Orleans vor, wobei neben Antikörpern auch Eier des Schweine-Peitschenwurms den Patienten in die Remission verhalfen.

Auf der diesjährigen Digestive Disease Week – der größten internationalen Konferenz von Ärzten und Wissenschaftlern auf den Gebieten der Gastroenterologie, Hepatologie, Endoskopie und gastrointestinaler Chirurgie – präsentierten vier Forschungsteams neue Therapieansätze bei Morbus Crohn. William Sandborn und seine Kollegen von der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, untersuchten in einer placebokontrollierten doppelblinden Phase-III-Studie den langanhaltenden Effekt, die Sicherheit und Tolerierbarkeit von Natalizumab (AntegrenTM). Der humanisierte monoklonale Antikörper bindet spezifisch an das Adhäsionsmolekühl Alpha-4-Integrin auf der Oberfläche von Leukozyten, so dass diese daran gehindert werden, aus dem Blutsystem in das Gewebe zu wandern und dort die Entzündung zu verstärken.

In einer bereits abgeschlossenen multizentrischen internationalen Phase-III-Studie (ENACT-1) zeigte eine dreimalige Infusion des Antikörpers erste Erfolge. Patienten, die unter dieser Behandlung in Remission (CDAI unter 150) gegangen waren und/oder mit einer Verbesserung des CDAI um mindestens 70 Punkte reagiert hatten (ihr CDAI musste letztendlich unterhalb 220 Punkten liegen), nahmen an der Folgestudie ENACT-2 teil. Ziel war es herauszufinden, ob eine weitere Behandlung mit dem Antikörper das klinische Ansprechen beziehungsweise die Remission der ersten Studie aufrechterhalten kann. Dazu wurden die 339 Patienten, die zuvor auf Natalizumab angesprochen hatten, für ENACT-2 erneut randomisiert. 168 erhielten 300 mg Wirkstoff, 171 Placebo in zwölf monatlichen Infusionen.

Nach sechs Monaten zeigten sich deutliche Unterschiede im Krankheitsverlauf beider Gruppen. In der mit Natalizumab behandelten Patientengruppe erfüllten 61 Prozent (103 von 168) weiterhin das Kriterium des klinischen Ansprechens. Davon blieben 44 Prozent (57 von 130) in Remission. In der Kontrollgruppe hingegen hielt der klinische Effekt nur bei einem Drittel der Patienten an (49 von 170) und nur ein Drittel der nach ENACT-1 in Remission befindlichen Patienten (31 von 120) konnte diesen Zustand halten. Darüber hinaus war es rund der Hälfte der Patienten unter Natalizumab möglich, die zusätzlichen Steroide absetzen (37 von 67). Mit Einnahme eines Placebos war dies nur bei einem Viertel der Fall (19 von 76). Dabei unterschied sich die Zahl der Nebenwirkungen zwischen beiden Gruppen nicht.

Adalimumab hoch dosieren

Ebenfalls einen Antikörper testeten Steven Hanauer und seine Kollegen von der University of Chicago, und zwar Adalimumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, der gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) gerichtet ist. Zugelassen ist Humira® bereits zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (in Deutschland seit September 2003), einer weiteren Autoimmunerkrankung. Da sich der Mechanismus hinter beiden Krankheitsbildern ähnelt, könnte der Wirkstoff auch bei Morbus Crohn greifen, erhofften sich die Forscher.

An ihrer Studie nahmen 299 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung (CDAI zwischen 220 und 450) teil. Eine frühere Behandlung mit TNF-α-Antagonisten wie Infliximab war ausgeschlossen. Untersucht werden sollte in der randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie vor allem, ob Adalimumab zur Remission führen könnte. Dazu wurden die Patienten in vier Gruppen unterteilt und erhielten zu Beginn der Studie und nach zwei Wochen folgende Dosen des Antikörpers subcutan: 40/20 mg, 80/40 mg, 160/80 mg oder Placebo. Die Studie lief über vier Wochen.

In der höchsten Konzentration führte Adalimumab bei über einem Drittel der Patienten zur Remission (CDAI unter 150). Mit 80/40 mg erlangte noch ein Viertel die Remission, verglichen mit 12 Prozent der Kontrollgruppe. Auf die Therapie mit 160/80 mg Wirkstoff sprach die Hälfte der Behandelten an, unter Placebo sank der CDAI-Wert bei immerhin einem Viertel um mindestens 100 Punkte.

Nach Angaben der Forscher traten Nebenwirkungen nur selten und in allen Gruppen gleich verteilt auf. Sie schließen aus ihren Ergebnissen, dass Adalimumab in den Konzentrationen 160/80 mg und 80/40 mg zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Darmentzündung effektiv und sicher ist. „Diese Ergebnisse sind einzigartig, wenn man sie mit den Resultaten anderer Anti-TNF-α-Therapien vergleicht“, sagte Steven Hanauer. „Weitere Studien sollten den Nutzen dieses Medikaments für die Patienten mit Morbus Crohn zeigen.“

Wirkungsvolle Wurmeier

Ein weiterer Therapieansatz stammt von der University of Iowa. Robert Summers und seine Kollegen setzten allerdings keine neuen Biologicals, sondern Eier eines altbekannten Parasitenwurms ein, um bei Patienten mit Morbus Crohn die Darmentzündungen zu verbessern.

Hintergrund ist die Tatsache, dass Morbus Crohn von einer unangemessenen Reaktion des Immunsystems auf die normale Darmflora herrührt. Wissenschaftliche Untersuchungen haben gezeigt, dass chronische Darmentzündungen in industrialisierten Ländern verstärkt auftreten, in denen Würmer im Darm selten sind. Diese Helminithen regulieren jedoch die Immunantwort nach unten, was bei Morbus Crohn positiv sein könnte. Das amerikanische Forscherteam untersuchte in seinem Behandlungseinsatz daher Effizienz und Sicherheit des Schweine-Peitschenwurms (Trichuris suis).

An der offenen, 24 Wochen dauernden Studie nahmen 29 Patienten mit einem CDAI zwischen 220 und 450 teil. Die meisten Patienten hatten eine lange Krankheitsgeschichte (im Mittel vier Jahre) und sprachen auf die Standardtherapie nicht an. Während der ersten zwölf Wochen schieden fünf Studienteilnehmer aus. Vier wegen einem Krankheitsschub und eine Teilnehmerin wegen Schwangerschaft.

Alle drei Wochen nahmen die Probanden jeweils 2500 Wurmeier ein. Die Dosierung aller anderen Medikamente blieb während der Studie konstant. Nach zwölf Wochen zeigten 22 Patienten (75,9 Prozent) ein klinisches Ansprechen, da ihr CDAI um 100 Punkte gesunken war. 18 der Patienten erreichten sogar eine Remission (62,1 Prozent). Bei Studienende hatten 23 Patienten positiv reagiert und 21 waren in Remission. Der CDAI der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, lag vor der Behandlung im Mittel bei 286,3 und nahm nach zwölf Wochen um 190,1 Punkte auf 96,2 Punkte, nach 24 Wochen auf 99,2 Punkte ab. Nebenwirkungen traten keine auf.

„Wir haben festgestellt, dass diese einzigartige Therapie gut toleriert wurde und zu einer wesentlichen Verbesserung bei Patienten mit Morbus Crohn führt“, sagte Joel Weinstock, Mitautor der Studie. „Diese Ergebnisse stärken die Ansicht, dass die Wurmfreiheit der Bevölkerung im Zusammenhang mit dem häufigeren Auftreten von Morbus Crohn in Industrienationen steht. Es könnte nun möglich sein, chronisch entzündliche Darmerkrankungen nicht nur sicher zu behandeln, sondern ihnen auch vorzubeugen, indem man Kindern natürlich biologischen Organismen aussetzt, die in ihrer Umgebung nicht mehr vorhanden sind“, folgerte Weinstock.

Fontolizumab gegen Interferon-γ

Der vierte neue Therapieansatz stützte sich erneut auf einen monoklonalen Antikörper. Daniel Hommes und seine Kollegen von der University of Amsterdam testeten die Effizienz und Sicherheit von Fontolizumab (HuzafTM), der gegen den Entzündungsmediatior Interferon gamma gerichtet ist.

An der randomisierten Studie nahmen 133 Patienten mit einem CDAI zwischen 250 und 450 teil und erhielten entweder 4 oder 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg). 42 Patienten bekamen eine, die restlichen 91 Patienten zwei Infusionen.

28 Tage nach der ersten Gabe konnten die Mediziner noch keine signifikante Verbesserung beobachten. Der CDAI sank um 32,6 Prozent (Placebo), 37,8 Prozent (4 mg/kg) und 44,2 Prozent (10 mg/kg). Nun bekamen die 91 Patienten eine erneute Infusion entsprechend ihrer Dosis. Im Vergleich zur Kontrollgruppe verbesserte sich in dieser Gruppe der Punkteindex nach 42, 56 und 84 Tagen signifikant. Dabei wurde Fontolizumab gut vertragen, unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad drei und vier traten nach Aussage der Forscher nicht auf.

„Diese Studien beweisen, dass wir damit anfangen, aus den von Wissenschaftlern, die die Biologie von Darmentzündungen untersuchen, gewonnenen Ergebnissen Kapital zu schlagen“, sagte Jim Lewis von der University of Pennsylvania. „Wir hoffen, dass diese neue Optionen die Lebensqualität der Betroffenen verbessern, bis eine Möglichkeit zur Heilung von Morbus Crohn gefunden wird.“ /

GlossarMorbus Crohn

Die Beschwerden der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn treten in Schüben auf. Die Patienten leiden an Durchfall und krampfartigen Schmerzen im Unterleib, oft begleitet von Fieber. Auf Grund des hohen Eiweißverlustes verlieren sie an Gewicht, sind müde und abgeschlagen. Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und reicht von durchfallhemmenden Medikamenten bis hin zu Cortison und anderen entzündungshemmenden und immunsuppressiven Mitteln. Nach jahrelanger Krankheit kommt es bei der Mehrzahl der Betroffenen zu Komplikationen wie Fistelbildung, Abszessen und Darmverschluss. Eine Operation ist dann meist unumgänglich.

CDA-Index

Alle dargestellten Studien analysierten die Wirksamkeit der eingesetzten Medikamente anhand des Crohn’s Disease Activity Index (CDAI). Er misst den Schweregrad der Erkrankung in Punkten. Ein klinisches Ansprechen war dann eingetreten, wenn die Differenz zwischen CDAI zu Beginn und nach Therapie mindestens 100 Punkte betrug. Von einer Remission sprachen die Ärzte, wenn der CDAI unter 150 Punkte lag.

Abstracts unter www.ddw.org/media/newsReleases/IBDCrohns.pdf:

Sandborn, W., et al., A Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of Antegren™ (Natalizumab) in Maintaining Clinical Response and Remission in Crohn’s Disease (ENACT-2).

Hanauer, S., et al., A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trail of the Human Anti-TNF-α Monoclonal Antibody Adalimumab for the Induction of Remission in Patients with Moderate to Severely Active Crohn’s Disease.

Summers, R., et al., Trial of Helminth Ova in Active Crohn’s Disease.

Hommes, D., et al., Fontolizumab (HuzafTM), A Humanized Anti-Ifn-Gamma Antibody, Has Clinical Activity And Excellent Tolerability In Moderate To Severe Crohn’s Disease. Top

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