Pharmazeutische Zeitung online

Therapie und Diagnostik erleichtern

09.06.2003  00:00 Uhr
Chronische Darmerkrankungen

Therapie und Diagnostik erleichtern 

von Halmut Renz, Wiesbaden 

Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CEDE) leiden nicht nur unter ihrer Erkrankung. Sie leiden auch unter der Diagnostik und der belastenden Therapie. Eine kritische Neubewertung diagnostischer Verfahren und die Entwicklung innovativer Therapiekonzepte ist vonnöten.

Besonders bei den endoskopischen Verfahren können die gültigen Leitlinien zu Leidlinien werden: Ist die Diagnose einer CEDE erst einmal gestellt, können den Patienten sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Colitis ulcerosa eine regelmäßige Koloskopie zur Überwachung des Therapieerfolges oder zur Ausbreitungsdiagnostik in der Regel erspart bleiben. Zum einen ist der Dünndarm bis auf das terminale Ileum einer Endoskopie nicht zugänglich, zum anderen korreliert der endoskopische schlecht mit dem klinischen Schweregrad und der Komplexität der Erkrankungen.

Auch bei der Früherkennung einer Karzinomentwicklung nach langjährigem Verlauf einer Colitis ulcerosa hat die konventionelle Koloskopie mit meist ungezielten Schleimhautbiopsien enttäuscht. Mit Hilfe hoch auflösender Optiken und der neuartigen "Chromoendoskopie", bei welcher karzinomatös veränderte Darmwandabschnitte farblich sichtbar und so einer gezielten Biopsie zugänglich gemacht werden, ließ sich die Entdeckung der Neoplasien um das Sechsfache steigern. Die Referenten Professor Dr. Christian EII, Wiesbaden, und Privatdozent Dr. Hans Herfarth, Regensburg, stimmten darin überein, sich nicht bewusst von den Leitlinien zu entfernen, diese wegen der vielgestaltigen Krankheitsbilder aber individuell zu handhaben.

Mikrobiologische Diagnostik

Mikroorganismen werden seit langem mit der Pathogenese der CEDE in Verbindung gebracht. Dennoch ist eine mikrobiologische Diagnostik bei unkompliziertem Verlauf der Erkrankung mit Re-Manifestation und gutem Ansprechen auf die Therapie nicht obligatorisch. Beim postoperativen oder immunsupprimierten Patienten, bei Abszessbildungen und bei ungewöhnlichen Verläufen sollte jedoch eine Abklärung erfolgen.

Besonders bei der fulminanten Colitis ist nach einer Infektion mit Clostridium difficile oder Zytomegalieviren zu fahnden, sagten übereinstimmend Professor Dr. Dr. Jürgen Stein, Frankfurt und Privatdozent Dr. Rainer Duchmann, Berlin. Treffsicherer als die herkömmliche Stuhluntersuchung ist der Nachweis des spezifischen Antigens aus Biopsiematerial.

Erhöhtes Osteoporose-Risiko

Konsens bestand bei den Referenten Professor Dr. Ignaz O. Auer, Würzburg, und Privatdozent Dr. Max Reinshagen, Ulm, darin, dass nicht bei allen CEDE-Patienten regelmäßige Knochendichtemessungen erforderlich sind, sondern nur bei Vorliegen eines besonders hohen Frakturrisikos. Die allgemein gültigen Hochrisiko-Indikatoren sind hohes Lebensalter, Frakturen ohne adäquates Trauma in der Vorgeschichte, Abnahme der Körpergröße um mehr als 4 cm und Untergewicht mit einem BMI kleiner als 20.

Sie korrelieren auch bei CEDE-Patienten besser mit der Entwicklung einer Osteoporose als die spezifischen Risiken wie Darmresektion und Glukocorticoidtherapie. Immer indiziert ist die regelmäßige (jährliche) Osteodensitometrie jedoch, wenn schon eine Osteoporosetherapie mit Bisphosphonaten eingeleitet werden musste. Ein Misserfolg der Behandlung lässt sich so rechtzeitig erkennen; die Therapie kann modifiziert werden, bevor osteoporotische Frakturen auftreten. Die Osteoporose-Prophylaxe wird wie üblich mit Calcium und Vitamin D3 durchgeführt und bedarf einer solchen Kontrolle nicht.

Therapeutische Optionen

Die Kombination von rektaler und oraler Mesalazin-Gabe ist die First-line-Therapie der Colitis ulcerosa. Bis zu 80 Prozent der Patienten erreichen hierunter binnen eines Monats eine klinische Remission. Bei Mesalazin-Resistenz oder Unverträglichkeit sind Hydrocortison-Schaum beziehungsweise Budesonid-Klysmen eine gute therapeutische Ergänzung.

Als topisch wirksames Steroid mit hohem hepatischem First-pass-Effekt zeigt Budesonid nur geringe unerwünschte Nebenwirkungen. Patienten, die auf diese Therapie nicht ansprechen, müssen systemisch mit Glukocorticoiden behandelt werden. Bei häufigen Rezidiven und bei Steroid-Abhängigkeit ist eine zusätzliche immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder seinem wirksamem Metaboliten 6-Mercaptopurin angezeigt, damit systemisch gegebene Steroide eingespart werden können. Bei weiterem Nichtansprechen ist bislang eine Kolektomie in Betracht zu ziehen.

Eine unkontrollierte Aktivierung des mukosalen Immunsystems spielt bei der Pathogenese der chronisch aktiven Colitis ulcerosa eine entscheidende Rolle. Da aber nicht alle Krankheitsverläufe durch den schon etablierten Einsatz von Glukocorticoiden und Azathioprin/6-MP zu kontrollieren sind, wurden in Studien weitere Immunsuppressiva getestet. Positive Studienergebnisse liegen vor für den Einsatz von Ciclosporin A bei steroidrefraktärer akuter Entzündung, während die Ergebnisse mit Methotrexat und Infliximab bisher enttäuschen.

"Top-Down" oder "Step-Up"?

Der derzeit angewandte therapeutische Algorithmus wird als "Step-Up"-Therapie bezeichnet: Es erfolgt eine Anpassung der Medikation an die zunehmende Komplexität und Intensität der Erkrankung durch stufenweise Einführung von Medikamenten, die wirksamer, aber auch nebenwirkungsreicher sind als die Basistherapeutika. In einer Reihe von Krankheitsfällen entsteht dabei der Eindruck, dass man der Krankheit "hinterherläuft" und, statt Komplikationen zu verhüten, diese nur ungenügend kontrolliert.

Es liegt also nahe, einen "Top-Down"-Ansatz zu erproben, bei dem maximal wirksame Medikamente früh in der Krankheitsgeschichte eingesetzt werden, erklärte Professor Dr. Stefan Schreiber, Kiel. Bei der hinsichtlich der therapeutischen Problematik ähnlich gelagerten rheumatoiden Arthritis ist dies bereits mit Erfolg realisiert. Bislang fehlt aber noch eine Möglichkeit, aus der Gesamtzahl der CEDE-Patienten diejenigen herauszufinden, die von solch einem aggressiven Vorgehen profitieren könnten.

Nachdem jetzt verschiedene genetische Ursachenfaktoren der CEDE gefunden wurden, ist zu erwarten, dass sich in Zukunft Subphänotypen der Erkrankung abgrenzen lassen und sich das Verständnis der so unterschiedlichen Verlaufsformen und Therapieansprechraten in einem differentialtherapeutischen Konzept niederschlägt. Ein früher Einsatz von Azathioprin schon bei Erstmanifestation der Erkrankung wäre eine typische "Top-Down"-Therapie, die in Studien evaluiert werden könnte. Infliximab scheidet wegen einer hohen Rate septischer Komplikationen, zum Teil mit Todesfolge, aus. Eine Verbesserung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses durch die Weiterentwicklung der Anti-TNFa-Therapien ist aber zu erwarten.

Therapeutische Apherese

Als Apherese werden medizinische Verfahren bezeichnet, mit deren Hilfe bestimmte Bestandteile aus dem Blut entfernt werden können. Dies können zelluläre Bestandteile (Zytapherese) oder auch Plasma oder Plasmabestandteile sein (Plasmapherese). Dabei erfolgt die Entfernung der Zielsubstanzen außerhalb des Körpers in der Regel in einem extrakorporalen Kreislauf.

Ausgehend von Behandlungserfolgen der Colitis ulcerosa durch Granulozytenapherese in Japan laufen aktuell in mehreren europäischen Zentren klinische Erprobungen der Methode bei Colitis ulcerosa und bei Morbus Crohn. Die Methode ist sehr nebenwirkungsarm. Über erste klinische Erfahrungen berichteten Professor Dr. Jörg Emmrich, Rostock, und Privatdozent Dr. Axel Dignass, Berlin. Sie konnten die guten japanischen Ergebnisse bestätigen.

Bei der Granulozytenapherese werden Granulozyten und Monozyten aus dem Blut über die Oberflächenadhäsion an Zelluloseacetat-Perlen gebunden, wobei eine Aktivierung des Komplementsystems mit anschließender Opsonisaton der Zelluloseacetat-Perlen erfolgt. Ein schlüssiges Bild vom Wirkmechanismus des Verfahrens gibt es noch nicht.

Gleiches gilt für die Lymphozytenapherese. Hier werden vor allem Lymphozyten und Monozyten mit Hilfe von Kunststoffmembranen aus dem Blut entfernt; die Wirksamkeit der Lymphozytenapherese bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn scheint der Graulozytenapherese vergleichbar zu sein.

Weitere Studien sind erforderlich, bevor eine Empfehlung zur Anwendung der Verfahren gegeben werden kann. Besonders ihre Nebenwirkungsarmut lässt die weitere Entwicklung lohnend erscheinen.

Extrakorporale Photoimmuntherapie

Die extrakorporale Photoimmuntherapie (ECP) ist ein Aphereseverfahren, bei dem mononukleäre Zellen des peripheren Blutes 8-Methoxypsoralen ausgesetzt, mit UV-A-Licht bestrahlt und dem Patienten zurückinfundiert werden. Photoaktiviertes 8-Methoxypsoralen bindet an DNS-Pyrimidinbasen der exponierten Monozyten, die dann nach Reinfusion apoptotisch zugrunde gehen.

ECP wird bereits erfolgreich eingesetzt bei dem kutanen T-Zell-Lymphom und einigen nicht malignen T-Zell-vermittelten Erkrankungen wie der Graft-versus-Host-Erkrankung, der Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation und bestimmten Autoimmunerkrankungen. Die Wirksamkeit der ECP bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wird jetzt in mehreren multizentrischen Studien an Patienten mit steroidabhängigem Morbus Crohn geprüft. Dr. Walter Reinisch, Wien, berichtete über ein erstes Resultat bei noch kleinen Patientenzahlen: Eine vollständige Remission nach 24 Behandlungswochen erreichten 40 Prozent der Fälle. Weitere 40 Prozent konnten die orale Prednisolon-Dosis von zuvor 10 mg halbieren. In einer Nachbeobachtungszeit von 24 Wochen blieben 3 von 4 Patienten in Remission. Wesentliche Nebenwirkungen wurden nicht 'beobachtet. Es ist zu erwarten, dass die Apherese-Verfahren in Zukunft bei der Therapie der CEDE eine bedeutende Rolle spielen werden. Top

© 2003 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

Mehr von Avoxa