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Druckknopfverbindungen für Proteine

19.05.2003
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Philip-Morris-Forschungspreis

Druckknopfverbindungen für Proteine

von Sabine Schellerer, München

Ein neuartiges Matching-Verfahren ermöglicht es, mit synthetisch hergestellten Cyclopeptiden nahezu perfekte Interaktionspartner aufzuspüren. Von dieser Innovation erhofft man sich bahnbrechende Entwicklungen in der Arzneimitteltherapie.

Vier ganz unterschiedliche und richtungsweisende Forschungsprojekte wurden in diesem Jahr mit dem Philip Morris Forschungspreis ausgezeichnet. Einen davon erhielt Professor Dr. Dr. h.c. Horst Kessler von der Technischen Universität München für sein neuartiges Matching-Verfahren. Der mit insgesamt 100.000 Euro dotierte Preis wird seit 1983 verliehen und gilt als eine der renommiertesten Auszeichnungen für Wissenschaftler in Deutschland.

Eiweiße: Träger des Lebens

„Auch wenn Wissenschaftler die Reihenfolge der vier Basen in unserer DNS entschlüsselt haben, stehen wir noch ganz am Anfang“, erklärte Kessler. „Wir kennen zwar jetzt den Langzeitspeicher für die biologische Information, aber die richtig harte Nuss, die es zu knacken gilt, ist die Frage, wie eine Zelle diese Information überspielt.“

Die eigentlichen Träger des Lebens sind die Produkte der Gene, die Proteine. Alles, was Leben letztendlich ausmacht, was über Krankheit, Gesundheit und nicht zuletzt über die Wirksamkeit eines Medikamentes entscheidet, basiert auf einem ständigen wechselnden Zusammenspiel von Makromolekülen. Und weil Kessler das ehrgeizige Ziel verfolgt, dieses alles entscheidende Zusammenspiel wenigstens ansatzweise zu enträtseln, wird er nicht müde, die Bausteine des Lebens genau zu beobachten. Seine Erkenntnisse bündelt er anschließend und setzt sie zu innovativen Konzepten für die biomedizinische Praxis um. So auch sein prämiertes Matching-Verfahren.

Flexible Schlüssel und Schlösser

Eine Zelle, die sich nirgends niederlassen kann, stirbt; denn sie braucht ein Signal, das ihr sagt: „du bist am richtigen Ort und gut verankert“. Andernfalls spult sie ein ausgeklügeltes Selbstmordprogramm ab, das ihren sofortigen Tod (Apoptose) einleitet. Hier treten die Integrine auf den Plan: Sie vermelden einer Zelle, wo sie andocken und sesshaft werden kann. Gleichzeitig agieren sie als molekulare Druckknöpfe, mit deren Hilfe sich Zellen an die passenden Protein-Oberflächen heften.

Sei es die Embryogenese, der Aufbau von Knochen oder die Angiogenese eines Tumors – bei vielen biologischen Prozessen im kranken und gesunden Organismus haben Integrine ihre Finger im Spiel. Moleküle, die mit einem Integrin interagieren möchten, müssen über eine bestimmte Kennung verfügen, die so genannte RGD-Sequenz. Hier folgen die Aminosäuren Arginin, Glycin und Asparaginsäure aufeinander. Doch damit ist der Code, der die Wechselwirkung zwischen einem Integrin und seinem Partner beschreibt, bei weitem nicht geknackt. Die einzelnen Integrine verhalten sich nämlich äußerst wählerisch. Damit ein Integrin einem Anwärtermolekül erlaubt, anzudocken, muss das Aminosäuretrio eine ganz bestimmte räumliche Gestalt annehmen. „Im Gegensatz zu unseren starren mechanischen Schlüsseln und Schlössern kennt die Biologie intelligente, flexible und adaptive Schlüssel und Schlösser. Schon die geringste Drehung im Molekül entscheidet darüber, ob ein Rezeptor einen Liganden akzeptiert oder nicht“, erklärte der Forscher.

Räumliches Screening

Aber wie findet ein Chemiker die richtige Schlüsselform heraus, ohne die Struktur des Schlosses zu kennen? Denn nur selten wissen wir, wie sich das räumliche Gefüge eines Rezeptors alleine oder in Kombination mit seinem Liganden gestaltet. „Für uns gab es keinen anderen Weg, als dem Integrin, das es zu entschlüsseln galt, die RGD-Sequenz probeweise in verschiedenen, möglichst starren Formen anzubieten. Diese Kostproben durften sich nicht durch ihre einzelnen Bausteine, sondern lediglich durch ihre räumliche Gestalt unterscheiden. Trotzdem sollten sie selektiv reagieren und sich nur an ein bestimmtes Integrin heften“, schilderte Kessler.

Doch zunächst galt es, eine Struktur zu schaffen, die die Bewegungsmöglichkeit eines dynamischen Moleküls einschränkt. Die ebenso einfache wie geniale Lösung: Cyclisierung. Kessler verknüpfte die beiden Enden eines Peptids mit RGD-Motiv und schuf damit einen stabilen Ring. Das spannungsfreie Ideal zählt dabei fünf bis sechs Aminosäuren. Aber welche Aminosäuren eignen sich am besten, um dem Ring die optimale Struktur aufzuzwingen, damit er das ihm zugedachte Schloss aufschließen kann? Häufig verhalten sich nämlich starre Cyclen biologisch äußerst inaktiv. Stark binden kann ein fixiertes Cyclopeptid aber nur, wenn es die absolut richtige Raumstruktur einnimmt.

Um auch dieses Rätsel zu lösen, erstellte der Forscher eine Bibliothek, die er mit allen möglichen RGD-Cyclopeptiden fütterte – inklusive solcher, die eine „unnatürliche“ rechtshändige Aminosäure enthalten. Dieses Verfahren, das Kessler selbst als „räumliches Screening“ bezeichnet, brachte zu Tage, dass sich bei gleicher Abfolge mehrerer Aminosäuren in einem cyclischen Peptid hoch selektive Strukturen dadurch ausbilden, dass sich die Chiralität einer Aminosäure ändert. So schneidert die Konfiguration einzelner Aminosäuren einem Schlüssel ein spezifisches Design auf den Leib. „Jetzt können wir nicht nur superaktive, sondern auch superselektive Peptide bauen“, schwärmte Kessler.

Als Basistechnologie für das Verfahren diente dem Wissenschaftler die magnetische Kernresonanz-Spektroskopie (NMR). Kessler, der auch Direktor des Bayerischen NMR-Zentrums ist, beherrscht dieses Verfahren bis zur Perfektion. Erst kürzlich hatte ihm die Deutsche Forschungsgemeinschaft DGF das weltweit dritte 6 Millionen Euro teure 900 MHz-Spektrometer zur Verfügung gestellt. Als einzige Methode erlaubt es die NMR-Spektroskopie sowohl die Struktur und Dynamik von Molekülen in Lösung zu bestimmen, als auch die Wechselwirkungen zwischen Makroverbindungen und ihren Liganden zu analysieren.

Cyclopeptide als innovative Arznei

„Aus unserer umfangreichen Peptidbibliothek fischten wir schließlich das viel versprechende synthetische Cyclopeptid c(RGDfNmeVal) heraus, das sich hoch selektiv und hoch affin an das Zell-Adhäsions-Integrin alpha-v-beta3 bindet und sich als ein Hemmstoff in der Tumorangiogenese bewährt hat “, berichtete Kessler. „Unser Peptid schneidet Krebsgeschwüren die Versorgung ab, weil es das zuständige Integrin inhibiert. Die einwachsenden Gefäße können nicht mehr andocken, verlieren den Kontakt zum Muttertumor und verkümmern“, so Kessler. Die Verbindung befindet sich derzeit in der klinischen Phase II.

Zudem verankert Kesslers Molekül ein künstliches Implantat fest mit natürlichem Knochengewebe. „Wir haben Knochenimplantate mit unserem Cyclopeptid beschichtet und beobachtet, dass diese Beschichtung spezifisch Knochenzellen anlockt, die sich dann auf der Implantatoberfläche fest ansiedeln“, schilderte der Forscher.

Auch auf anderen therapeutischen Gebieten wie der Retinopathie, dem akuten Nierenversagen oder der Osteoporose weckt das neue Molekül Hoffnung auf Innovationen. Top

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