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Auch Biotechnik kommt nicht ohne Galenik aus

19.05.1997
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-Pharmazie

  Govi-Verlag

Auch Biotechnik kommt nicht ohne Galenik aus

  In der biotechnischen Forschung bestellen heute vor allem Biochemiker, Biologen und Mediziner das Feld. An den Pharmazeuten ist dieser Forschungsbereich bis auf wenige Ausnahmen vorbeigelaufen. Dabei gibt es genug Teilgebiete, in denen Apotheker bestens aufgehoben wären, denn ...

... "Was nutzen gentechnisch gewonnene Arzneimittel, wenn sie nicht dort im Körper ankommen, wo sie gebraucht werden?" fragte Professor Dr. Gert Fricker auf einer gemeinsamen Veranstaltung der Universität Heidelberg und der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg in Heidelberg.

Gentechnisch hergestellte Substanzen haben eines gemein: Es sind alles Peptide. Peroral gegeben würden sie im Gastrointestinaltrakt freigesetzt und resorbiert. Aufgrund ihrer geringen metabolischen Stabilität hätten sie eine geringe Bioverfügbarkeit. Da einige biotechnisch hergestellten Substanzen, etwa Cyclosporin A, lebenslang eingenommen werden müssen, ist auch transkutane Injektion als Applikationsform ungünstig. Die Compliance des Patienten würde hier erheblich reduziert.

Neuerdings scheint es jedoch möglich zu sein, die Schwächen der peroralen Gabe zu minimieren. Durch den Einsatz von Tensiden als Resorptionsförderer lasse sich die Bioverfügbarkeit des Somatostatinanalogons Octreotid bei peroraler Gabe um den Faktor 10 bis 12 verbessern. Octreoid zeichnet sich durch eine 45fach erhöhte Potenz gegenüber dem relativ instabilen Somatostatin aus. Die Substanz wird zur Behandlung der Akromegalie eingesetzt.

Als Resorptionsverstärker, so Fricker, würden zur Zeit in vitro und in vivo Gallensäuren getestet. Mit der Chenodeoxycholsäure lasse sich die Resorptionsrate von Octreotid vervierfachen. Über solche Ergebnisse müßten eigentlich auch Gesundheitsökonomen frohlocken, kostet doch ein Gramm Octreotid nach Frickers Angaben rund 100 000 DM.

Die schlechte Bioverfügbarkeit war auch ein großes Problem bei dem Immunsuppressivum Cyclosporin A, das Patienten nach einer Organtransplantation regelmäßig einnehmen müssen, um Abstoßungsreaktionen zu unterdrücken. Seit kurzem ist jedoch eine neuentwickelte Mikroemulsion auf dem Markt, deren Bioverfügbarkeit deutlich über der bislang verwendeten grobdispersen Emulsion liegt.

Neben der Darmwand stellt für neuroaktive Substanzen die Blut-Hirn-Schranke ein kaum zu überwindendes Hindernis dar. Die Blut-Hirn-Schranke wird von Kapillarendothelzellen gebildet und reguliert über spezifische Systeme den Stofftransport in das Gehirn. Für Peptide gibt es keinen Transportmechanismus. Allerdings bestehe die Möglichkeit, Carrier für andere Moleküle auszunutzen, indem man das gentechnisch hergestellte Peptid an ein solches Molekül koppelt, erläuterte Fricker. Die beiden Komponenten können über einen sogenannten Spacer verbunden werden, der eine hohe Kopplungsrate aufweisen muß und das Protein nach dem Übertritt in das Gehirn wieder freigibt.

Der Nachteil an diesem System sei, daß jeweils nur ein Molekül der Wirksubstanz ins Gehirn transportiert werden kann, führte Fricker weiter aus. Eine Alternative mit der eine größere Menge gentechnisch hergestellter Peptide an den Wirkort transportiert werden können seien Liposomen.

Liposomen bieten sich neben Viren auch als Vektoren in der somatischen Gentherapie an. Ziel der Gentherapie ist es, ein defektes Gen in Körperzellen durch Einbringen eines analogen Gens zu ersetzen. Auch hierbei sei die Hauptschwierigkeit, das Gen in die Kerne der betroffenen Zellen zu schleusen, sagte Professor Dr. Alfred Fahr, Universität Marburg. Das entsprechende Gen kann entweder in die Erbsubstanz eines Virus eingebaut werden oder in ein Liposom eingeschlossen werden und so zu den Zielzellen gebracht werden.

Viren sind eigentlich die effizienteren Transportsysteme. Sie haben jedoch den Nachteil, daß sie neben dem Peptid, das vom eingebrachten Gen codiert wird, auch virale Proteine produzieren und so eine Immunantwort im Körper auslösen. Dies hat zur Konsequenz, daß die erfolgreich transfizierten Zellen vom Immunsystem eliminiert werden. Liposomen werden dagegen vom Immunsystem ignoriert. Das Ziel müsse es deshalb sein, die positiven Eigenschaften von Viren mit denen der Liposomen zu kombinieren, erläuterte Fahr weiter.

Nach seiner Einschätzung bieten sich in der Gentherapie einige für Pharmazeuten interessante Fragestellungen: Um die negative Ladung der DNA zu neutraliesieren müssen die Liposomen aus kationischen Lipiden bestehen. Diese können jedoch Entzündungen auslösen, einige von ihnen sind cytotoxisch. Bei welchem Verhältnis von DNA zu Liposom ist die Transfektionsrate am höchsten? Wie beeinflußt die Inkubationszeit die Transfektionsrate? Welche Pufferlösungen bieten sich an? Fahr: "Diese Fragen sollten Pharmazeuten beantworten, hierum kümmert sich sonst niemand."

PZ-Artikel von Daniel Rücker, Heidelberg
   

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