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Vergleichende Untersuchung von FSH-Produkten

05.05.1997  00:00 Uhr

-Pharmazie

  Govi-Verlag

Vergleichende Untersuchung von
FSH-Produkten

  Bei der Therapie der durch Ovulationsstörungen bedingten weiblichen Infertilität werden zur Follikelstimulation verschiedene Gonadotropine eingesetzt. Die meisten dieser Produkte enthalten follikelstimulierendes Hormon und werden heute durch Aufreinigung aus dem Urin postmenopausaler Frauen gewonnen. Dabei kommt der Frage der Verunreinigung durch Fremdproteine aufgrund des Gewinnungsverfahrens hinsichtlich der Verträglichkeit besondere Bedeutung zu. Verschiedene Publikationen und Fallberichte geben Hinweise darauf, daß gerade die als Verunreinigungen enthaltenen Fremdproteine das Risiko allergischer Reaktionen erhöhen können.

Die humanen hypophysären Gonadotropine FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) sind Glykoproteine mit einem Molekulargewicht von 20.000 bis 50.000 D, die sowohl für die Steuerung der Sexualfunktion bei der Frau als auch beim Mann verantwortlich sind. FSH induziert bei der Frau die Follikelreifung und Estrogen-Biosynthese während LH sowohl Ovulation als auch Gelbkörperbildung auslöst.

Die meisten der auf dem Markt befindlichen Produkte enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff FSH einen definierten Anteil an luteinisierendem Hormon. Aufgrund neuerer Untersuchungen ist davon auszugehen, daß LH für die Wirksamkeit des Produktes bei Fertilitätsstörungen nicht erforderlich ist. Der Grund hierfür liegt darin, daß alleine FSH die frühe Follikelreifung induziert, wohingegen LH erst bei der eigentlichen Ovulation von Bedeutung ist. Eine Erhöhung der LH-Spiegel in der frühen Phase der Menstruation führt vermutlich sogar zu einer Fertilitätsverringerung. Aufgrund dieser Erkenntnisse enthält beispielsweise das in diese Untersuchung einbezogene Fertinorm HP laut Deklaration kein LH.

Bei der Therapie der Ovarialinsuffizienz findet neben den hypophysären Gonadotropinen FSH und LH auch noch ein anderes Gonadotropin Verwendung: nämlich das während der Schwangerschaft in den Chorionzotten der Plazenta gebildete Choriongonadotropin. Seit kurzem ist auch ein gentechnisch hergestelltes FSH (Puregon, Organon) auf dem deutschen Markt erhältlich.

In die vergleichende Reihenuntersuchung des Zentrallaboratoriums Deutscher Apotheker wurden alle aus Urin gewonnenen FSH-Produkte einbezogen, die Ende 1994 von den Originalanbietern in Deutschland vertrieben wurden (Fertinorm HP 75 (Serono Pharma), Humegon (Organon), Humegon Beragena (Beragena Arzneimittel), Menogon (Ferring), Pergonal (Serono Pharma)). Die Beschaffung je einer Charge erfolgte über den pharmazeutischen Großhandel. Zusätzlich wurden über eine öffentliche Apotheke alle in der Lauer-Liste auffindbaren Re- bzw. Parallelimporte angefordert, es erwies sich jedoch nur ein Produkt als innerhalb von 24 Stunden lieferbar. Somit erlauben die Ergebnisse dieser Untersuchung eine umfassende Charakterisierung der zu diesem Zeitpunkt auf dem Markt erhältlichen Produkte.

Ergebnisse

Ziel der Untersuchung war die Überprüfung der Reinheit der Gonadotropinpräparate Fertinorm HP 75, Humegon, Humegon Beragena, Menogon und Pergonal. Die Testung auf Pyrogene und anomale Toxizität ergab in keinem Fall Grund zur Beanstandung, alle untersuchten Produkte entsprachen den Arzneibuchanforderungen. Die darüber hinaus durchgeführte unspezifische Prüfung auf Verunreinigungen durch herstellungsbedingte Fremdproteine ergab in allen Fällen mit Ausnahme von Fertinorm HP 75 einen hohen Proteinanteil, der in jedem einzelnen Produkt eine unterschiedliche Zusammensetzung aufwies. Das bei Fertinorm HP 75 verwendete spezielle Aufreinigungsverfahren führt offensichtlich zu deutlich niedrigeren Verunreinigungen. Das Proteinspektrum von Humegon bzw. dem entsprechenden Import (Humegon Beragena) war nahezu identisch. Nach halbquantitativer Begutachtung ist der Fremdproteinanteil in dem Produkt Pergonal am höchsten. Diese Einschätzung wird durch die Feststellung gestützt, daß alle spezifischen Proteintestungen bei diesem Produkt positiv waren, während bei den anderen untersuchten Produkten die getesteten Fremdproteine nur in Einzelfällen nachweisbar waren.

Üblicherweise wird für Moleküle bis zu einem Molekulargewicht von 5 000 D eine uneingeschränkte renale Ausscheidung über den glomerulären Filtrationsprozeß postuliert. Dagegen wird beim Gesunden im Molekulargewichtsbereich von 5 000 bis 50.000 D eine eingeschränkte Filtrationsrate und bei über 50.000 D so gut wie keine renale Ausscheidung angenommen. Hinsichtlich der Auswahl der in der Western-Blot-Untersuchung berücksichtigten Proteine bleibt anzumerken, daß im Urin bzw. in aus Urin gewonnenen Proteinpräparationen dennoch eine Vielzahl von Fremdproteinen auch höheren Molekulargewichts auftauchen können. Folglich konnte die Untersuchung nur einige wenige Testproteine berücksichtigen, die jedoch zusammen mit den Ergebnissen der unspezifischen Proteinfärbung eine repräsentative Produktcharakterisierung erlauben.

Unsere Untersuchungen haben somit deutliche Unterschiede zwischen den getesteten Produkten aufgezeigt. Diese betreffen sowohl die enthaltenen Fremdproteinmengen in Relation zu dem deklarierten FSH-Gehalt als auch das jeweils enthaltene Proteinspektrum. Systematische Untersuchungen zur Relevanz der einzelnen Proteinverunreinigungen, zum Beispiel bezüglich der Frage der Verträglichkeit liegen jedoch bisher nicht vor. Dennoch sollten die aufgezeigten Unterschiede bei einer geplanten Austauschbarkeit der unterschiedlichen auf dem deutschen Markt angebotenen Produkte berücksichtigt werden. Nach den vorliegenden Befunden kann hier im Fall der Produkte Humegon und Humegon Beragena von Ähnlichkeit ausgegangen werden. Darüber hinaus ist festzustellen, daß Fertinorm HP 75 einen vergleichsweise niedrigen Anteil an Fremdproteinen aufweist, was sich beispielsweise hinsichtlich der Häufigkeit zu erwartender Sensibilisierungen positiv auswirken könnte.

PZ-Artikel von Barbara Schug, Jörg Ruoff, Philipp Schäfer, Hugo Fasold und Henning Blume, Eschborn    

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