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Sparfloxacin, Gyrasehemmer gegen ambulant erworbene Pneumonien

03.05.1999  00:00 Uhr

-PharmazieGovi-Verlag

NEUE ARZNEISTOFFE

Sparfloxacin, Gyrasehemmer gegen ambulant erworbene Pneumonien

von Sabine H. Bodem, Karlstein

Sparfloxacin wurde mit dem Ziel entwickelt, die antibakterielle Wirkung der Fluorchinolone gegen gramnegative Bakterien auch auf grampositive Erreger auszudehnen. Obwohl es sich bei dem Wirkstoff um ein Breitspektrumantibiotikum handelt, beschränkt sich seine Anwendung aufgrund des Sicherheitsprofils bislang auf die Behandlung von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen.

Fluorchinolone sind synthetische Antibiotika, die sich in den letzten 30 Jahren eine festen Platz als gut verträgliche und hoch wirksame Antibiotika gesichert haben. Während die ersten Chinolone, wie zum Beispiel Nalidixinsäure, lediglich gegen gramnegative Bakterien wirksam waren und ausschließlich bei Harnwegsinfektionen eingesetzt wurden, zeigten die nachfolgenden Generationen bereits eine stärkere Aktivität im grampositiven Bereich - insbesondere bei Staphylokokken - und bei atypischen Erregern.

Mit der Fluorierung am C6-Atom des Chinolongrundgerüstes wurde nicht nur die antibakterielle Aktivität und die systemische Verfügbarkeit verbessert, sondern das Wirkspektrum zumindest in vitro auch auf grampositive Erreger wie Pneumokokken ausgedehnt. Die neueren Fluorchinolone wie Levofloxacin, Grepafloxacin und Sparfloxacin bedeuteten einen Fortschritt dahingehend, daß sie auf Gewichtsbasis über die bisherigen positiven Eigenschaften der Chinolone hinaus auch gegen grampositive Kokken und atypische Erreger, beispielsweise Chlamydien und Mykoplasmen, besser wirken (1 - 5).

Chemische Klassifikation

Sparfloxacin ist ein difluoriertes Chinolonderivat, das strukturell dem Ciprofloxacin am meisten ähnelt. Der chemische Name lautet 5-Amino-1- cyclopropyl-7-(cis-3,5- dimethyl- piperazinyl)–6,8-difluor–1,4-dihydro-4-oxo-3-chinoloncarbonsäure (IUPAC). Die Aminogruppe in der 5-Position des Chinolonkerns unterscheidet Sparfloxacin von anderen Mitgliedern der Fluorchinolonreihe (1 - 5).

Indikation und Anwendung

Aufgrund seines Nebenwirkungsprofils muß die Anwendung von Sparfloxacin auf die Behandlung radiologisch bestätigter, ambulant erworbener Lungenentzündungen beschränkt werden, die auf eine konventionelle Therapie nicht angesprochen haben und entweder durch Pneumokokken verursacht werden, die hochgradig resistent gegen Penicillin (MHK > 2 mg/L) und andere Antibiotika sind, oder in einem epidemiologischen Umfeld auftreten, das auf ein hohes Risiko eines solchen multiresistenten Stammes hinweist.

Für die Behandlung von ambulant erworbenen Pneumonien, einschließlich Infektionen durch S. pneumoniae, wird Sparfloxacin am ersten Tag in einer Initialdosis von 400 mg gegeben, gefolgt von einer einmal täglichen Gabe von 200 mg über 10 Tage. Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten 200 mg an jedem zweiten Tag erhalten (1).

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Sparfloxacin hemmt wie alle Chinolone die bakterielle DNA-Gyrase (Topoisomerase II), insbesondere ihre Untereinheit A, und verhindert dadurch das Öffnen und Schließen des DNA-Stranges. Die bakterielle Topoisomerase ist für die Überspiralisierung und Entspiralisierung der DNA erforderlich. Sparfloxacin wirkt bakterizid. Sparfloxacin weist eine breite antibakterielle Wirkung gegen eine Reihe grampositiver und gramnegativer Keime auf. Das Wirkspektrum umfaßt alle relevanten Erreger von Atemwegsinfektionen, die ambulant erworben werden (1 - 5).

Unerwünschte Wirkungen

Im wesentlichen entspricht das Verträglichkeitsprofil von Sparfloxacin dem der Chinolonklasse. Gastrointestinale Störungen (Diarrhöe (< 3 Prozent), Übelkeit (< 2 Prozent) und Erbrechen (< 2 Prozent)) gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen. Wie sich aus den gesammelten Daten mehrerer klinischer Prüfungen ergeben hat, treten diese unerwünschten Wirkungen weniger häufig unter Sparfloxacin als unter Erythromycin oder Amoxicillin plus Ofloxacin auf. Die Häufigkeit von Kopfschmerzen und Schlafstörungen (beide unter 2 Prozent), aller unerwünschten Wirkungen (4,8 Prozent) wie auch unerwünschter Wirkungen, die das Absetzen der Behandlung erforderten, war vergleichbar zu der unter Vergleichsmedikation.

Phototoxische Reaktionen von belichteten Hautarealen mit Sonnenbrand, Erythem, Hautödem und Blasenbildung traten in europäischen klinischen Prüfungen bei 2 Prozent der Patienten auf. Sie treten damit unter Sparfloxacin häufiger auf als unter anderen Fluorchinolonen. Diese Hautreaktionen können sich innerhalb von ein bis 14 Tagen nach Beginn der Therapie entwickeln und auch solange andauern. Ein längerer Aufenthalt in der Sonne sowie unter dem Solarium sollte daher während einer Therapie mit Sparfloxacin in jedem Fall vermieden werden.

Eine leichte Verlängerung des QT-Intervalls um 3 Prozent, fast ausschließlich ohne klinische Symptome, wurde unter Gabe von Sparfloxacin gemessen. Sie birgt das Risiko für die Entwicklung gegebenenfalls tödlich verlaufender Herzrhythmusstörungen wie Torsades de Pointes. Wie bei anderen Chinolonen wurde in Einzelfällen eine Sehnenentzündung oder ein Sehnenabriß beobachtet (1 - 5).

Kontraindikationen

Es ist unbedingt erforderlich, während der gesamten Behandlungsdauer und bis zu fünf Tage danach eine Exposition gegenüber Sonnenlicht, hellem, natürlichem Licht und UV-Strahlung zu vermeiden. Sparfloxacin darf nicht angewandt werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sparfloxacin, andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels. Ferner sollte der Arzneistoff nicht Patienten mit Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen, nicht Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase und nicht bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Sotalol und Bepridil sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit gegeben werden (1 - 5).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung antiarrhythmisch wirkender Arzneimittel oder anderer Arzneimittel, die Torsades de pointes hervorrufen können (Verlängerung des QT-Intervalls), sollte vermieden werden: Astemizol, Erythromycin, Chinin, Chloroquin, Halofantrin, Pentamidin, Probucol, Terfenadin , Vincamin, einige trizyklische Antidepressiva, einige Neuroleptika.

Sparfloxacin bildet wie andere Fluorchinolone mit zweiwertigen oder dreiwertigen Kationen Komplexe. Daher sollen Eisensalze sowie Magnesium- oder Aluminium-haltige Antacida nicht bis zu zwei Stunden vor oder nach der Anwendung von Sparfloxacin eingenommen werden. Um zu vermeiden, daß die Krampfschwelle deutlich herabgesetzt wird, sollte Sparfloxacin nicht gleichzeitig mit Theophyllin oder nichtsteroidalen Antiphlogistika gegeben werden, da Chinolon-Antibiotika die Krampfschwelle erniedrigen können (1 - 5).

Pharmakokinetik

Sparfloxacin wird nach oraler Gabe vornehmlich aus dem Zwölffingerdarm resorbiert und erreicht nach 3 bis 5 Stunden Maximalkonzentrationen im Serum. Die absolute Bioverfügbarkeit wird mit etwa 80 Prozent angegeben. Bei Dosen bis zu 400 mg pro Tag zeigt Sparfloxacin ein lineares pharmakokinetisches Verhalten. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die enterale Resorption verzögert, die Bioverfügbarkeit ist jedoch unverändert. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit 35 bis 45 Prozent nur mäßig, was die Diffusion und Anreicherung im Gewebe erleichtert.

Sparfloxacin reichert sich tatsächlich intensiv im Gewebe an, wie durch das hohe Verteilungsvolumen von 4,5 L/kg im Steady state ausgewiesen wird. Für die Indikation Atemwegsinfektionen interessant: In den oberen und unteren Atemwegen steigt die Konzentration bis zu fünfmal höher als im Plasma. Darüber hinaus reichert sich Sparfloxacin bevorzugt in Makrophagen an.

Sparfloxacin wird hauptsächlich zu einem inaktiven Acylglucuronid metabolisiert und nachfolgend mit den Faeces ausgeschieden. Der Metabolismus ist nicht von der Cytochrom-vermittelten Oxidation abhängig, insbesondere nicht vom Cytochrom-P450-System. Lediglich 30 bis 40 Prozent der Muttersubstanz und des Glucuronides werden renal ausgeschieden. Nur bei einer ausgeprägten Nierenfunktionsstörung (ClCR < 30 ml/min) ist eine Dosisreduktion erforderlich, da die Halbwertszeit auf 35 bis 40 Stunden ansteigen kann. Die Pharmakokinetik von Sparfloxacin ist bei älteren Patienten und bei Leberfunktionsstörungen unverändert.

Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Sparfloxacin beträgt 15 bis 20 Stunden. Das erlaubt eine einmal tägliche Einnahme (1 - 5).

Klinische Prüfung

Sparfloxacin hat sich in mehreren Studien bei ambulant erworbenen Pneumonien als wirksam erwiesen. Die Heilungsraten lagen bei 80 bis 84 Prozent. Diese Heilungsraten sind in direkten klinischen Vergleichsstudien mit denen von Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Erythromycin, Roxithromycin und Amoxicillin in Kombination mit Ofloxacin vergleichbar. Sparfloxacin führte zu Heilungsraten von 79 bis 87 Prozent bei Patienten mit dokumentierter Infektion mit S. pneumoniae und bis zu 98 Prozent bei Patienten mit anderen bakteriellen Infektionen. Die Erfolgsraten bei älteren (> 70 Jahre) und jüngeren Patienten waren vergleichbar.

Klinische Prüfungen in den USA zeigten unter Sparfloxacin eine Ansprechrate von 86 bis 87 Prozent, eine angenommene bakteriologische Ansprechrate von 77 bis 97 Prozent und eine vergleichbare klinische Wirksamkeit wie unter Erythromycin und Cefaclor. Bei Patienten mit dokumentierter Infektion durch S. pneumoniae betrugen die Eradikationsraten unter Sparfloxacin 91 bis 96 Prozent.

Bei Infektionen der unteren Atemwege (hauptsächlich akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis) unterschied sich die klinische Erfolgsrate mit 84 bis 89 Prozent unter Sparfloxacin nicht von der unter Therapie mit anderen Antibiotika (Amoxicillin, Cefuroximaxetil, Clarithromycin und Ofloxacin). Die umfangreichste Studie (mit mehr als 700 Patienten) zeigte klinische Wirksamkeitsraten von 84 Prozent für Sparfloxacin und 86 Prozent für die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure.

In einer europäischen Studie beobachtete man nach einer fünftägigen Behandlungsphase mit Sparfloxacin eine mit der Kombination Amoxicillin/Clavulansäure vergleichbare klinische Wirksamkeit. Die angenommenen Eradikationsraten waren mit 82 bis 96 Prozent hoch. Sparfloxacin erwies sich bei japanischen Patienten mit Pneumonie als genauso wirksam wie Ofloxacin. (93 versus 91 Prozent) (1 - 5).

PZ-Arzneimittelprofil

Sparfloxacin ist der arzneilich wirksame Bestandteil von Zagam® (Rhône-Poulenc Rorer GmbH, Köln). Eine Filmtablette enthält 200 mg Sparfloxacin und folgende Hilfsstoffe: im Tablettenkern mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, L-Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid; im Filmüberzug Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 6000 und Titandioxid (E 171) (1).

Wertende Zusammenfassung

Neuere Fluorchinolone haben eine höhere antibakterielle Wirksamkeit gegen Streptokokken und bieten somit eine therapeutische Alternative in der Behandlung von Infektionen der Atemwege. Sparfloxacin erfaßt alle relevanten Erreger von Atemwegsinfektionen und zeigt im Vergleich zu den meisten auf dem Markt befindlichen Chinolonen eine stärkere Wirkung gegen grampositive, intrazelluläre und anaerobe Erreger. Es penetriert gut in Lungengewebe und Bronchialsekrete. Aufgrund der Serumhalbwertszeit von 15 bis 20 Stunden reicht die einmal tägliche Applikation aus. Die Häufigkeit von nachgewiesenen oder vermuteten phototoxischen Reaktionen macht besondere Vorsichtsmaßnahmen gegen Lichtexposition während und nach der Behandlung erforderlich (1 - 5).

Verantwortlich:
Arzneimittelinformationsstelle der ABDA,
Carl-Mannich-Straße 26,
65760 Eschborn

Literatur:

  1. N.N., Zagam. Fachinformation, Rhone-Poulenc Rorer GmbH, Köln, Stand: März 1997.
  2. Von Rosenstiel, N. A., Adam, D., Sparfloxacin. Eine neue Möglichkeit der Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen. Arzneimittelther. 13 (1995) 253 - 259.
  3. Martin, S., J., et al., Levofloxacin and Sparfloxacin: New quinolone antibiotics. Ann. Pharmacother. 32 (1998) 320 - 336.
  4. Goa, K., L., et al., Sparfloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties, clinical efficacy and tolerability in lower respiratory infections. Drugs 53 (1997) 700 -725.
  5. Von Rosenstiel, N.-A., et al., Ambulant erworbene tiefe Atemwegsinfektionen. Epidemiologie, Diagnostik, Therapie sowie Stellenwert von Sparfloxacin. Arzneimittelther. 15 (1997) 99 - 111.

*)Unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Martin Schulz, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke Top

© 1999 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de

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