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Neue Strategien in der Chemotherapie

05.04.2004
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Magenkarzinom

Neue Strategien in der Chemotherapie

von Gudrun Heyn, Berlin

Eine Behandlung des Magenkarzinoms mit Zytostatika galt bis vor wenigen Jahren als nur wenig wirksam. Heute gibt es auch hier mit Irinotecan- oder Docetaxel-Kombinationen neue Therapieoptionen, die die mediane Überlebenszeit weiter steigern.

Magenkarzinome sind nach den Kolonkarzinomen eine der häufigsten gastrointestinalen Tumoren in Deutschland. Rund 20.000 Menschen erkranken jedes Jahr neu. „Bei der Diagnose ist ein großer Teil der Magenkarzinome bereits metastasiert oder sehr weit fortgeschritten“, sagte Professor Dr. Thomas Höhler von der Johannes-Gutenberg-Universität in Mainz auf einem von Aventis unterstützten Mittagssymposium im Rahmen des Deutschen Krebskongresses. Die Chirurgie sei dann keine Alternative mehr für die Patienten, jedoch gebe es heute „eine Fülle neuer Therapieoptionen“.

Höchste Überlebenszeit erzielt

Von den neuen Substanzen zeigt Irinotecan in der Monotherapie Ansprechraten bis zu 20 Prozent. In der Kombinationstherapie scheint der Topoisomerase-Hemmer jedoch alle bisherigen Therapieerfolge beim metastasierten Magenkarzinom zu übertreffen. In einer dreiarmigen französische Phase-II-Studie war das Irinotecan/5-FU/FS- dem bewährten Cisplatin/5-FU/FS-Regime (CF) sowie der Monotherapie aus 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FS) klar überlegen. Eine objektive Remission wurde bei 40 Prozent der Patienten (versus 27 Prozent beziehungsweise 13 Prozent) beobachtet. Die mediane progressionsfreie Zeit lag bei 6,9 gegenüber 4,9 beziehungsweise 3,2 Monaten und mit 11,3 Monaten (versus 9,5 Monate und 6,8 Monaten) wurde die bisher höchste mediane Überlebenszeit erzielt.

„Hier haben wir es insgesamt mit einer sehr gut verträglichen Kombination zu tun“, sagte Höhler vor den Kongressteilnehmern in Berlin. Die hämatologischen Toxizitäten lagen in einem Bereich von 40 Prozent und damit deutlich niedriger als in der Cisplatin-Gruppe. Des Weiteren traten bei etwa 20 Prozent der Patienten Diarrhöen auf.

Gestützt werden die viel versprechenden Ergebnisse durch eine Phase-II-Studie, bei der die Kombination Irinotecan/5-FU/FS gegen die Kombination Irinotecan/Cisplatin getestet wurde. Dabei war die Kombination Irinotecan/5-FU/FS deutlich weniger toxisch als das Cisplatin-haltige Schema, unter dem hochgradige Neutropenien auftraten. Auch bezüglich der Ansprechraten und im Überleben war die Dreierkombination signifikant besser. So wurden in der Irinotecan/5-FU/FS-Gruppe Ansprechraten von über 40 Prozent erreicht, im Vergleichsarm lagen sie etwa bei 30 Prozent. Im Laufe des Jahres werden nun die Ergebnisse einer Zulassungsstudie erwartet, bei der Irinotecan/5-FU/FS mit der CF-Standardtherapie verglichen wird (siehe Kasten).

 

Bisherige Erfolge Anfang der 90er-Jahre bezweifelte man, ob eine Chemotherapie beim metastasierten Magenkarzinom überhaupt Sinn macht. Doch in Studien zeigte sich, dass eine Chemotherapie mit der Kombination Methotrexat/5-Fluorouracil/Adriamycin (FAMTX) besser ist als best supportive care, das rein supportive Behandeln. Darüber hinaus wurde FAMTX in zwei großen Phase-III-Studien gegen die Kombination Epirubicin/Cisplatin/5-Fluorouracil (ECF) und gegen die Kombination Mitomycin/Cisplatin/5-Fluorouracil (MCF) getestet. Während sich ECF zwar durch eine bessere Lebensqualität der Patienten auszeichnete, zeigten die neuen Kombinationen darüber hinaus keine signifikanten Unterschiede und waren beide dem FAMTX-Regime in Ansprechrate und Überleben überlegen. Da unter dieser relativ toxischen Kombination zudem immer wieder therapiebedingte Todesfälle auftraten, wird FAMTX heute nicht mehr eingesetzt. Doch auch das ECF-Protokoll konnte sich in Deutschland nicht durchsetzen, denn es erfordert eine kontinuierliche Gabe von 5-FU als Dauerinfusion.

Relativ gut verträglich ist das ELF-Protokoll, eine Kombination aus Etoposid, Folinsäure (FS) und 5-Fluorouracil (5-FU), das mit etwa 17 Prozent eine eher geringe Ansprechrate zeigt. Im Ein-Jahres-Überleben ist es jedoch mit FAMTX und mit der Kombination Cisplatin/5-FU/FS (CF) vergleichbar. Daher ist das ELF-Schema besonders für Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und kardialen Vorerkrankungen eine gute Therapiealternative.

Breiten Einsatz beim metastasierten Magenkarzinom findet inzwischen die Kombination Cisplatin/5-FU/FS. Grundlage hierfür war eine Studie, in der mit dem CF-Regime Ansprechraten von knapp 40 Prozent und ein medianes Überleben von rund zehn Monaten erreicht wurden.

 

Zu den neuen Substanzen in der Therapie des metastasierten Magenkarzinoms gehört auch das Taxan Docetaxel. In einer großen Phase-III-Studie wird derzeit die Kombination Docetaxel/Cisplatin/5-FU gegen ein CF-Infusionsregime getestet. In einer ersten Zwischenauswertung zeigte die neue Kombination bei knapp 39 Prozent gegenüber 23 Prozent der Patienten eine objektive Tumorrückbildung. Im Mittel betrug die progressionsfreie Zeit 5,2 Monate (versus 3,7 Monate) und die mediane Überlebenszeit 10,2 Monate, verglichen mit 8,5 Monaten. In präklinischen Untersuchungen wurden außerdem Ansprechraten von bis zu 56 Prozent erreicht.

Insgesamt vertrugen die Patienten die Docetaxel-haltige Dreierkombination gut. Bei den unerwünschten Wirkungen standen Neutropenien, Diarrhö und Infektionen im Vordergrund. Eine endgültige Bewertung der neuen Kombinationen kann jedoch erst nach Abschluss der Phase-III-Studie gegeben werden. Auch der Einsatz von oralen Fluoropyrimidinen wie Capecitabin als Ersatz für 5-FU/FS und von Oxaliplatin-haltigen Kombinationen wird derzeit in Studien getestet.

„Nach wie vor sind die medianen Überlebenszeiten beim Magenkarzinom enttäuschend“, sagte Höhler. Sieben bis elf Monate überleben chemotherapierte Patienten im Durchschnitt. Nur etwa 20 Prozent der Patienten leben länger als ein Jahr. Mit den neuen Medikamenten kann dies jedoch bereits jetzt auf nahezu 40 Prozent gesteigert werden. Top

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