Botulinumtoxin

Gift und Arzneimittel

von Dorothee Ott, Marburg

Es ist das giftigste aller Gifte, gleichzeitig aber auch wirksames Arzneimittel: Botulinumtoxin. Seit mehr als 20 Jahren nutzt die Medizin seinen muskelentspannenden Effekt und ständig werden neue Einsatzmöglichkeiten erprobt.

Schluckbeschwerden, Doppeltsehen, Augenmuskellähmung, Magen- und Darmlähmung, im schlimmsten Fall gefolgt vom Tod infolge zentraler Atemlähmung: Das sind die Symptome des Botulismus, der Vergiftung durch Toxine des Bakteriums Clostridium botulinum. Der Name von Krankheit und Erreger deutet an, dass es sich hierbei üblicherweise um eine Lebensmittelvergiftung handelt. Denn botulus ist lateinisch und bedeutet Wurst. Die Vergiftung wird meist durch unzureichend konservierte beziehungsweise sterilisierte Lebensmittel hervorgerufen. Gekochte Speisen (circa 15 Minuten bei 100°C) können keinen Botulismus verursachen, das thermolabile Toxin wird beim Kochen inaktiviert.

Im Jahr 1895 entdeckte der französische Arzt Émile van Ermengem den Erreger, der zunächst Bacillus botulinus genannt wurde und dann 1897 mit Clostridium botulinum seinen endgültigen Namen erhielt. Die Gattung Clostridium gehört zur Familie der Bacillaceae: grampositive, streng anaerob wachsende Sporenbildner, mit zahlreichen menschen- und tierpathogenen Arten.

Botulinumtoxin besitzt von allen bislang bekannten natürlich oder künstlich hergestellten Giften die höchste Toxizität. Bis heute sind insgesamt sieben verschiedene Formen bekannt: A, B, C1, C2, D, E und F. Die Typen C und D sind nicht giftig, A, B und E hingegen verursachen die typischen Vergiftungserscheinungen. Die Botulinumtoxine bestehen aus einer schweren und einer leichten Kette, die durch Disulfidbrücken miteinander verbunden sind.

Wirkmechanismus

Botulinumtoxin A lähmt die Muskulatur, indem es präsynaptisch die Acetylcholin-Ausschüttung in den synaptischen Spalt blockiert. Dieser Vorgang verläuft in mehreren Schritten: Die schwere Kette des Toxins bindet mit hoher Affinität an Rezeptoren der präsynaptischen Membran. Durch Endozytose gelangt das Toxin anschließend in das Axon und wird von Endosomen eingeschlossen. Die schwere Kette bildet einen Kanal durch die Membran des Endosoms, durch den die leichte Kette, der eigentlich toxische Teil des Giftes, ins Zytosol gelangen kann. Hier lagern sich normalerweise verschiedene "Kopplungsproteine" zu einem Kopplungkomplex zusammen, der die Acetylcholinvesikel an die Innenseite der Plasmamembran heranführt und dort befestigt. Nach diesem Ankoppeln verschmelzen die Vesikel mit der präsynaptischen Membran und entleeren die Transmitter in den synaptischen Spalt.

Die kurze Kette der Botulinumtoxine ist eine Zink-Endopeptidase, die die für die Exozytose notwendigen Kopplungsproteine proteolytisch zerstört. Dabei greifen die verschiedenen Toxintypen jeweils unterschiedliche Proteine an. Botulinumtoxin A zerstört das Kopplungs- und Exozytoseprotein SNAP-25, die Toxine B, D E und F greifen am Protein Synaptobrevin und das C-Toxin am Protein Syntaxin an, wodurch sie die Ausschüttung von Acetylcholin in den synaptischen Spalt verhindern.

Neben dieser Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung werden zurzeit weitere Angriffspunkte und Wirkmechanismen des Toxins diskutiert, so zum Beispiel eine Inhibition der Substanz-P-Freisetzung.

Giftspritzen

Die muskelrelaxierende Wirkung des Botulinumtoxins wird bereits therapeutisch genutzt – zur Beseitigung von Muskelkrämpfen durch lokale Injektion. Hierbei handelt es sich um eine rein symptomatische Therapie, die nicht in die Ursachen der Erkrankung eingreift. Die Wirkung tritt klinisch erst nach Stunden bis Tagen auf und bildet sich durch Regenerationsvorgänge innerhalb von drei bis sechs Monaten wieder zurück – die Lähmung wird durch Neuaussprossung von Axonen mit der Bildung neuer Endplatten wieder aufgehoben.

Um die Symptome langfristig zu unterdrücken, muss das Gift daher wiederholt gespritzt werden. Da das Immunsystem neutralisierende Antikörper gegen den Fremdstoff bilden kann, sollten Folgeinjektionen in einem größeren Abstand und mit so wenig Wirksubstanz wie möglich vorgenommen werden.

Anwendungsgebiete

Botulinumtoxin A wird inzwischen bei einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt, obwohl es in Deutschland nur für vier Indikationen zugelassen ist: Lidkrampf, Behandlung eines rotierenden Torticollis spasmodicus (Schiefhals), die Spitzfußstellung infolge Spastizität bei Patienten mit infantiler Zerebralparese, die zwei Jahre oder älter sind, sowie die Behandlung der herdförmigen Spastizität der Hand und des Handgelenkes erwachsener Schlaganfallpatienten.

Weitere Anwendungsgebiete des Toxins, die sich teilweise erst in der Erprobungsphase befinden, sind Hyperhidrose (übermäßiges Schwitzen), Strabismus (Schielen), Migräne und spannungsbedingter Kopfschmerz sowie die Faltenbekämpfung (siehe Kasten). Auch Sphinkterkontraktionen (beispielsweise Analfissuren), spastische Syndrome, Vaginismus (Scheidenkrampf), Prostatitis (Entzündung der Prostata) und verspannungsbedingte Rücken- und Nackenschmerzen sind mögliche Indikationen.

 

Faltenbekämpfung Bekannt gemacht haben die Faltenbehandlung durch Botulinumtoxin in den vergangenen Jahren die so genannten Botox-Parties. Auf privaten Feiern sowie in Schönheitssalons oder Wellness-Hotels konnten sich Interessierte durch Giftinjektionen glätten lassen. Experten warnen allerdings eindringlich vor einer unseriösen Anwendung des Neurotoxins, denn eine falsche Applikation kann zu Entstellungen wie einem hängenden Lid oder zu abgesenkten Augenbrauen führen. Auch asymetrische Gesichtszüge können die Folge sein.

Bei sachgemäßer Anwendung und in der Hand eines erfahrenen Arztes ist die Therapie mit Botulinumtoxin dagegen sicher und effektiv, wie inzwischen mehrere Studien gezeigt haben. Zur Behandlung eignen sich vor allem Denkerfalten (horizontale Stirnfalten), Zornfalten (Falten im Stirnbereich/an der Nasenwurzel) und Krähenfüße (Falten im äußeren Lidwinkel). Durch die Lähmung der an der Mimik beteiligten Muskeln ist es dem Betroffenen dann zum Beispiel nicht mehr möglich, seine Stirn zu runzeln.

Die Wirkung der Injektion beginnt nach ein paar Tagen und hält für drei bis sechs Monate an. Dann muss nachgespritzt werden. Trotz der entstehenden Kosten von 300 bis 600 Euro pro Behandlung hat die nachlassende Wirkung einen entscheidenden Vorteil: Eventuell entstandene Maskengesichter, Hängelider oder ähnliches bilden sich zurück, mögliche Entstellungen sind nicht von Dauer. Ungeeignet für eine Behandlung sind nach Expertenmeinung Falten im Mundbereich sowie Falten, die von den Nasenflügeln zum Mund verlaufen. Gerade in diesem Bereich sind auch „Nebenwirkungen“ problematisch. Herabhängende Mundwinkeln können zu Sprech- und Trinkschwierigkeiten führen.

Auch wenn mit der Zeit wohl wegen des Aufbaus neuen Bindegewebes immer seltener nachgespritzt werden muss, so ist doch noch nichts über Langzeitfolgen der Behandlung bekannt. Allerdings wird das Toxin bereits seit langem für die Therapie des Lidkrampfs oder auch des Schiefhalses eingesetzt, Langzeitfolgen sind hier, bis auf kleine Gruppen von Therapieversagern, nicht bekannt. Trotz der Zulassung von Botulinumtoxin für die Behandlung von Falten in den USA ist unklar, ob und wann eine Zulassung für Deutschland erfolgen wird.

 

Dystonien

Eines der ersten Einsatzgebiete von Botulinumtoxin A waren organische neurologische Bewegungsstörungen, so genannte Dystonien, die durch unwillkürliche Verkrampfungen von Muskeln gekennzeichnet sind. Diese führen zu ungewöhnlichen Körperhaltungen und Bewegungen in unterschiedlichen Regionen des Körpers. Die Dystonien werden in primäre und sekundäre Formen unterteilt. Die genaue Ursache der primären Dystonien ist noch nicht bekannt. Untersuchungen lassen allerdings vermuten, dass sie genetisch bedingt sind.

Den sekundären Formen liegt eine nachweisbare Ursache zu Grunde, wie zum Beispiel ein Schlaganfall, ein frühkindlicher Hirnschaden oder auch ein schweres Schädel-Hirn-Trauma. Daneben können auch bestimmte Medikamente, meistens Neuroleptika, eine sekundäre Dystonie hervorrufen. Häufige Dystonien, die auch auf die Behandlung mit Botulinumtoxin A gut ansprechen, sind Schiefhals, Lidkrampf, Schreib- und Musikerkrämpfe, Stimmbandkrampf sowie Mund-, Zungen- und Schlundkrampf.

Der Schiefhals (Torticollis spasmodicus) ist eine relativ häufige Dystonieform. Torticollis heißt übersetzt "verdrehter Hals". Der Beiname "spasmodicus" soll zum Ausdruck bringen, dass in vielen Fällen der Kopf nicht nur verdreht, sondern oft auch von einer Bewegungsunruhe (Wackeln oder Zittern), zumindest bei bestimmten Kopfbewegungen, begleitet ist.

Kennzeichen des Lidkrampfs, einer weitere Indikation für die Botulinumtoxin-Behandlung, ist ein Augenzwinkern, das sich zu Beginn der Erkrankung kaum von normalem Zwinkern unterscheidet. Mit der Zeit nimmt es jedoch krampfartige Formen an. Später können die Betroffenen die Augen kaum noch offen halten, so dass es zu einer echten Sehbehinderung, zum Beispiel beim Lesen, Autofahren und Fernsehen, kommt. Die Lidkrämpfe werden unterteilt in den (beidseitigen) essenziellen Blepharospasmus und den (einseitigen) Spasmus facialis (hemifacialis). Beide Formen sind im Allgemeinen nicht mit starken Schmerzen verbunden, der Betroffene verspürt eher ein Verkrampfungsgefühl.

Zerebralparese und Spitzfuß

Eine weitere Indikation, für die Botulinumtoxin in Deutschland eine Zulassung hat, ist die frühkindliche Zerebralparese, eine Kinderlähmung, die auf Schädigung der für die Steuerung der Muskulatur verantwortlichen Hirnregionen zurückgeht. Als Ursache der frühkindlichen Zerebralparese kommen Entwicklungsstörungen oder Hirnschädigungen in der Schwangerschaft, während der Geburt oder kurz nach der Entbindung in Frage. Bei der spastischen Form versteifen sich bestimmte Muskeln derart, dass der normale Bewegungsablauf behindert ist, weshalb sich die Kinder einen abnormen Gang angewöhnen. Durch eine Spastik in der Wadenmuskulatur und den Zug an der Achillessehne, an der die Muskeln ansetzen, laufen die betroffenen Kinder auf den Zehen (Spitzfuß) anstatt mit der Ferse zuerst aufzusetzen. Eine Behandlung der verkrampften Muskelpartien mit Botulinumtoxin kann verhindern, dass sich eine Dauerkontraktion mit Stellungsanomalie der Gliedmassen entwickelt.

 

Risiken und Nebenwirkungen Derzeit stehen in Deutschland zwei verschiedene Handelsformen von Botulinumtoxin A zur Verfügung: Botox® der Firma Merz und Dysport® von Ipsen Pharma. Die biologische Aktivität des Toxins wird in Mäuseeinheiten (MU „mouse units“) angegeben. Eine MU entspricht dabei der Toxindosis, die nach intraperitonealer Injektion die Hälfte einer bestimmten Mauspopulation sterben lässt (LD50). Die „mouse units“ der beiden Präparate sind jedoch auf Grund unterschiedlicher Herstellungsweisen nicht unmittelbar vergleichbar – die gespritzten Einheiten weisen veschiedene Wirkstärken auf.

Kontraindiziert ist die Behandlung mit Botulinumtoxin grundsätzlich bei Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung (zum Beispiel Myasthenia gravis), ausgeprägten Myopathien oder bekannten Motoneuronerkrankungen. Weiter sollte eine Blutungsneigung oder Infektion des entsprechenden Areals ausgeschlossen sein. Neben den für eine intramuskuläre Injektion üblichen Nebenwirkungen wie Infektions- und Blutungsrisiko, kann es bei der Behandlung auf Grund von Diffusionsvorgängen zu unerwünschten Paresen (Lähmungen) angrenzender Muskeln kommen. Diese sind zwar ebenso wie die erwünschten Wirkungen vollständig reversibel, es können aber deutliche kosmetische oder funktionelle Beeinträchtigungen (beispielsweise Kaumuskelschwäche) auftreten.

 

Off-label-use des Toxins

Neben den Indikationen, für die das Botulinumtoxin zugelassen ist, wird die Substanz noch bei verschiedenen anderen Störungen im Off-label-use eingesetzt. So zum Beispiel beim Schreibkrampf. Bei dieser Dystonieform verkrampft sich die Hand- oder Unterarmmuskulatur sofort oder kurze Zeit nach Beginn des Schreibens, was das Schreiben stark erschwert oder unmöglich macht. Die Symptomatik der unwillkürlichen Muskelkontraktion tritt bei dieser Störung im Gegensatz zu den anderen Dystonieformen meistens nur während der spezifischen Tätigkeit auf. Wenn nicht geschrieben wird, ist der Arm oder die Hand nicht verkrampft. Die Hand versagt aber nicht nur beim Schreiben, auch beim Musizieren (Musikerkrampf) oder bei anderen feinmotorischen Tätigkeiten wie zum Beispiel Golfen oder Tennis spielen.

Häufig eingesetzt wird das Toxin auch beim Stimmbandkrampf (spasmodische Dysphonie), eine schwere Stimmstörung noch weitgehend ungeklärten Ursprungs. Sie entsteht während des Sprechens und lässt die Stimme gepresst oder heiser klingen. Die Erkrankung zeigt unterschiedliche Schweregrade, die sich über leichte Formen, die sich in einem "Steckenbleiben" der Stimme und dadurch einer Störung des Redeflusses äußern bis hin zu schwersten Formen, die eine sprachliche Kommunikation für den Betroffenen unmöglich machen, erstrecken.

Gegen übermäßiges Schwitzen

Auch Patienten, die unter übermäßigem Schwitzen leiden, kann durch das Toxin geholfen werden. Die so genannte Hyperhidrose kann jedes Körperteil betreffen, besonders die Achselhöhlen, Handflächen, Fußsohlen und das Gesicht. Injektionen von Botulinumtoxin A eignen sich als Therapie, da die Schweißdrüsen, trotz ihrer Zugehörigkeit zum sympathischen Nervensystem, durch Acetylcholin aktiviert werden. Die Blockade der Transmitter-Freisetzung unterbindet an den behandelten Arealen das Schwitzen.

Eine unangenehme Geruchsentwicklung beeinflusst das Toxin allerdings nicht wesentlich, weil die Duftdrüsen nicht durch Acetylcholin aktiviert werden. Eine geringe Besserung tritt dennoch ein, da der Körpergeruch auch durch die Schweißsekretion mitbestimmt wird. Denn eine permanent feuchte Haut bietet Pilzen und Bakterien einen idealen Nährboden und dies bahnt Zersetzungsprodukten und Infektionen den Weg und damit auch unangenehmen Gerüchen. Eine Alternative zum Deo ist die Botulinumtoxin-Therapie jedoch nicht.

Hyperhidrose-Formen an Handflächen, Achseln oder im Gesicht sprechen am besten auf eine Behandlung an. Schweißfüße sind nach bisheriger Erfahrung nur schwierig und wenig effektiv zu behandeln. Denn die Fläche der Fußsohlen ist sehr groß und die Hornhaut dort sehr dick, was die Injektions-Behandlung erschwert. Zudem sind die Fußsohlen sehr schmerzempfindlich.

Auch die Patienten, die unter generalisiertem systemischen Schwitzen leiden, kommen für diese Therapie nicht in Betracht. Der therapeutische Aufwand, die schwer kalkulierbaren unerwünschten Wirkungen bei einer dieser Fläche angepassten Dosis und die zu erwartenden Injektionsschmerzen wären nicht zu vertreten.

Kopfschmerz

Erste Hinweise darauf, dass Botulinumtoxin auch gegen Migräne und Spannungskopfschmerz wirksam sein könnte, gaben Beobachtungen bei der Behandlung spannungsinduzierter Gesichtsfalten – bei den Patienten ließen auch Kopfschmerzen und Migräneattacken nach. Doch die klinischen Daten zu dieser Indikation sind zurzeit noch recht widersprüchlich. So sind weder der Wirkmechanismus, noch die Dosis oder die genauen Stellen, an denen das Toxin injiziert werden sollte, geklärt.

Die Wirkung des Toxins könnte darauf beruhen, dass es lokale schmerzhafte Muskelareale, so genannte Triggerpunkte, beseitigt, die Migräneattacken und Spannungskopfschmerz auslösen können. Diskutiert wird zurzeit die These, dass allein der Nadeleinstich in diese Triggerpunkte, wie bei der Akupunktur, den Kopfschmerz bessern kann. Ein Therapiererfolg durch eine einzige Akupunktursitzung gilt aber als eher unwahrscheinlich. Ein weiterer Wirkmechanismus könnte sein, dass Botulinumtoxin A oder ein Metabolit in das Zentralnervensystem gelangt und dort die Freisetzung der Substanz P hemmt, wie in tierexperimentellen Untersuchungen beobachtet wurde.

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