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Die Pille für den Mann

03.03.2003  00:00 Uhr

Die Pille für den Mann

von Sabine Schellerer, München

Trotz interessanter Ansätze, die Wissenschaftler in der Pipeline haben, dümpelt die Forschung an der „Pille für den Mann“ seit Jahren vor sich hin. Doch jetzt will die Pharmaindustrie handeln und in den nächsten Jahren ein marktreifes Produkt anbieten.

Bald könnten auch bei den Herren der Schöpfung die Adrenalinspiegel morgens schlagartig ansteigen, wenn sie merken: „Oh Schreck, Pille vergessen“. Denn Schering und Organon treiben die gemeinsamen Forschungsarbeiten an der Pille für den Mann nach eigener Aussage voran: Eine Phase-II-Studie soll diesen Herbst beginnen.

Seit mehr als 30 Jahren schleppt sich die Forschung zur männlichen Kontrazeption dahin. Denn es ist ungleich einfacher, in den weiblichen Monatszyklus einzugreifen als die unentwegte Spermienproduktion im Körper eines Mannes zu stoppen. Während bei der Frau einmal im Monat eine einzige Eizelle heranreift, produziert der männliche Hoden täglich mehrere Millionen Spermien. 60 bis 70 Tage dauert es, bis die Spermatogenese abgeschlossen und eine Samenzelle ausgereift ist.

Eine Schlüsselstellungen in diesem Prozess nehmen die beiden zentralen Schaltstellen Hypothalamus und Hypophyse ein. Alle zwei bis vier Stunden setzt der Hypothalamus das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) frei, das wiederum die Hypophyse das anregt, das Luteinisierende Hormon (LH) und das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) ins Blut abzugeben. LH veranlasst die Leydig-Zwischenzellen im Hoden, Testosteron zu synthetisieren. FSH stellt sicher, dass die Spermien in den Hodenkanälchen optimal ausreifen. Indem Testosteron ein Rückkopplungssignal an Hypophyse und Hypothalamus sendet, koordiniert und reguliert es die Frequenz der GnRH-Pulse und somit die Spermatogenese.

Gonadotropinausschüttung senken

Ein wirksames hormonelles Verhütungsmedikament für den Mann muss die Ausschüttung der Gonadotropine LH und FSH soweit unterbinden, dass der Hoden zwar keine Spermien mehr produziert, im Körper aber dennoch ausreichend Testosteron vorhanden ist. Denn zu geringe Mengen des männlichen Geschlechtshormons können zu Libidoverlust, Muskelatrophie, Leistungsschwäche und Osteoporose führen.

Eine Studie, bei der Männer einmal wöchentlich 200 mg Testosteron-Enantat injiziert bekamen, brachte Ende der achtziger Jahre erste Erfolge. Bei zwei Dritteln der Probanden versiegte die Spermienproduktion innerhalb von sechs Monaten völlig. Bei den Übrigen zählte das Spermatogramm weniger als 5 Millionen Samen pro Milliliter. Doch der Preis, den die Testpersonen zahlten, war hoch. Viele Männer nahmen an Gewicht zu, entwickelten Akne, ihre HDL-Spiegel sanken. Außerdem akzeptierten die wenigsten von ihnen die Applikationsart – eine Spritze pro Woche.

Daher versuchen Forscher seitdem, verträglichere und vor allem sicherere Strategien zu entwickeln. Denn nur, wenn der Mann weniger als ein Million Spermien pro Milliliter produziert, ist eine Befruchtung der Eizelle ausgeschlossen. Wissenschaftler favorisieren derzeit die Kombination eines synthetischen Depot-Testosterons mit Progesteronderivaten. Wie das männliche Geschlechtshormon drosseln auch Gestagene die Aktivität der Hypophyse. Doch im Gegensatz zu Testosteron kann man sie peroral einnehmen. Außerdem wirken sie bereits in geringen Mengen. Gestagene unterbinden aber nicht nur die Spermatogenese, sondern senken auch den Testosteronspiegel: Libido und Potenz schwinden und die Muskeln schmelzen. Dagegen hilft nur eine zusätzliche Dosis Testosteron.

Deutsche Forscher um Eberhard Nieschlag vom Institut für Reproduktionsmedizin der Universität Münster erzielten gute Ergebnisse mit einer Kombination aus einem langwirksamen Testosteron-Undecanoat und Norethisteron: bei 80 Prozent der 80 Probanden stellte sich eine Azoospermie ein. Schering und Organon setzen bei ihrem Produkt auf einen Mix aus einer täglichen Etonogestrel-Tablette und dem Depot-Ester Testosterondecanoat, den der Arzt alle sechs Wochen unter den Muskel spritzt. Alternativ laufen Versuchsreihen mit Etonogestrel, das alle vierzehn Tage subcutan implantiert wird.

Ähnlich wie Gestagene verhindern auch GnRH-Antagonisten, dass die Hypophyse die Botenstoffe FSH und LH freisetzt. Als Peptide sind die derzeit verfügbaren Antagonisten jedoch sehr teuer und instabil und müssten täglich injiziert werden. Eine breite Anwendung als Kontrazeptivum bietet sich deshalb nicht an.

Für Testosteron wollen die Forscher möglichst langwirksame Depot-Formulierungen entwickeln, die nur alle drei bis sechs Monate eine Injektion erfordern oder implantiert werden. Eine perorale Applikation eignet sich nicht, da Testosteron als Pille verabreicht rasch in die Leber gelangt, wo es sofort inaktiviert wird. Auch Versuche mit transdermalen Systemen blieben bislang erfolglos.

Die Samenreifung verhindern

Weiterhin suchen Experten nach Möglichkeiten, Männer unfruchtbar zu machen, ohne Hormone einzusetzen. Im Focus dieser Ansätze steht dabei nicht die Entwicklung, sondern viel mehr die Reifung der Spermien. Allerdings sind die Arbeiten über den Tierversuch noch nicht hinaus gekommen. Ein antimikrobielles Peptid hat das Interesse chinesischer Forscher geweckt. Sie entdeckten das Molekül Bin 1b im Nebenhoden männlicher Ratten, wo es antimikrobiell wirkt und zusätzlich die Reifung, Lagerung und den Schutz der Spermien reguliert. Basierend auf Bin 1b wollen die Wissenschaftler ein Medikament entwickeln, das die Samenzellen in ihrem Reifungsprozess behindert.

Erst kürzlich stießen Wissenschaftler durch Zufall auf eine Substanz mit ausgeprägten kontrazeptiven Eigenschaften: Männliche Mäuse, die drei Wochen lang N-Butyldeoxynojirimycin (NB-DNJ) fraßen, zeugten keine Nachkommen. Nach dem Absetzen der Substanz ging dieser Effekt jedoch schnell wieder zurück. Die Fruchtbarkeit der Weibchen beeinflusste der Genuss von NB-DNJ nicht.

Deformierte Spermien

Bei mikroskopischen Untersuchungen der männlichen Tiere fanden die Forscher deformierte, kaum beweglich Samenfäden. Bei manchen Spermien hatte sich der Schwanz um den Kopf gewickelt, andere besaßen eine verformte Kappe am Kopfende (Akrosom). Die Wissenschaftler vermuten, dass NB-DNJ in die Bildung der Glykosphingolipide eingreift, die der Körper zur Synthese funktionsfähiger Spermien braucht. Die Verbindung wurde im letzten Sommer von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) für eine ganz andere Indikation zugelassen: zur Behandlung erwachsener Morbus-Gaucher-Patienten (Zavesca™, Oxford Glycosciences).

Auf einen anderen Ansatz setzt ein amerikanisches Team: Die Forscher entdeckten, dass Mäuse keine Nachkommen mehr zeugen, wenn das Gen defekt ist, das für den Calciumkanal Catsperm im Spermium codiert.

In den nächsten fünf bis sechs Jahre wird sich zeigen, ob sich die Pille für den Mann in der Praxis bewährt. Bis dahin wollen Schering und Organon ein Produkt bis zur Marktreife entwickeln. Inwieweit sich Frauen über ein solches Kontrazeptivum freuen können, bleibt unklar, denn die Konsequenzen einer „Pille zuviel im Blister“ tragen nach wie vor sie.

 

Literatur

  1. (1) Peng, Li, et al., An antimicrobial Peptide Gene Found in the Male Reproductive System of Rats. Science Vol. 291, Nr. 5509 (2001) 1783 – 1785.
  2. (2) Van der Spoel Aarnoud, C., et al., Reversible infertility in male mice after oral administration of alkylated imino sugars: A nonhormonal approach to male contraception. PNAS Vol. 99, Nr. 26 (2002) 17173 – 17178.
  3. (3) Ren, D, et al, A sperm ion channel required for sperm motility and male fertility. Nature Vol 413, Nr. 6856 (2001) 603 - 609.
  4. (4) Hair, W. M., Wu, F. C. W., Male contraception: prospects for the new millenium. Asian J. Androl. Bd. 2 (2000) 3 – 12.
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