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Ein Gläschen in Ehren

29.12.2003
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Medikamente und Alkohol

Ein Gläschen in Ehren

von Petra Zagermann-Muncke, Eschborn

Vor dem Genuss von Alkohol während einer Arzneimitteltherapie wird meist pauschal gewarnt. Alkohol muss aber nicht in jedem Fall vollständig gemieden werden. Mancher Patient wird daher für qualifizierte, aber lebensnahe Ratschläge aus der Apotheke dankbar sein.

Ethanol interagiert auf sehr unterschiedliche Weise mit Arzneimitteln, sodass Empfehlungen an die Patienten ganz unterschiedlich lauten können: In einigen Fällen ist Ethanol in jeglicher Form tabu, während manchmal kleine Mengen, zum Beispiel in Verbindung mit einer Mahlzeit, erlaubt sind.

Konkrete Ratschläge dazu sind in der ABDA-Datenbank zu finden, in der etwa 30 Monographien zu klinisch relevanten Wechselwirkungen von Ethanol mit Arzneimitteln abrufbar sind (siehe Kasten). Jede Monographie enthält im Abschnitt "Maßnahmen" praxisgerechte Empfehlungen zum Umgang mit Ethanol.

 

Monographien zu Ethanol-Interaktionen in der ABDA-DatenbankDisulfiram-Effekt
Disulfiram und Analoga
Imidazol- und Triazol-Antimykotika
Griseofulvin
Nitrofurane (aber nicht Nitrofurantoin)
Procarbazin

Verminderter Alkohol-Abbau
H2-Blocker (Ranitidin, Cimetidin, Nizatidin)
Verapamil und Analoga
Isoniazid
Protionamid

Gehemmte Arzneistoff-Elimination
orale Antikoagulantien
Clomethiazol Verstärkte unerwünschte Effekte
nicht-steroidale Antiphlogistika
Nitrate
orale Antidiabetika
Insuline
Biguanid-Antidiabetika
Methotrexat
Dopaminagonisten

Verstärkte sedierende Effekte
trizyklische Antidepressiva
Benzodiazepine
Chloralhydrat
Dextropropoxyphen
Antihistaminika
Phenytoin
Neuroleptika
Serotonin-Reuptake-Hemmer
alle übrigen zentral dämpfenden Stoffe

 

Pharmakokinetik von Ethanol

Ethanol wird nach oraler Aufnahme praktisch vollständig resorbiert. Dies beginnt schon im Mund; der Hauptanteil wird aber aus Magen und Dünndarm aufgenommen. Im nüchternen Zustand ist die Resorption in weniger als einer Stunde abgeschlossen. Etwa 30 bis 60 Minuten nach der Ethanolaufnahme wird die höchste Blutalkoholkonzentration erreicht, bei starker Magen-Darm-Füllung entsprechend später.

2 bis 5 Prozent des aufgenommenen Ethanols werden über Atemluft, Schweiß und Urin ausgeschieden. 90 bis 95 Prozent werden in der Leber durch die Alkholdehydrogenase zunächst zu Acetaldehyd und anschließend durch die Aldehyddehydrogenase zu Acetyl-Coenzym A metabolisiert, das in den Intermediärstoffwechsel eingeschleust oder zu Kohlendioxid und Wasser abgebaut wird.

Bis zu 10 Prozent des aufgenommenen Ethanols werden bereits im Magen durch die gastrale Alkoholdehydrogenase zu Actaldehyd abgebaut. Dieser Vorgang wird als gastraler First-pass-Effekt bezeichnet. Die gastrale Alkoholdehydrogenase ist ein Isoenzym der hepatischen Alkoholdehydrogenase, sie hat allerdings eine 100fach geringere Aktivität. Bei Frauen, älteren Menschen, Asiaten, Alkoholkranken und beim Fasten spielt der gastrale First-pass-Effekt kaum eine Rolle. Die Alkoholdehydrogenasen sind nicht induzierbar.

Besonders bei höheren Blutalkoholkonzentrationen werden bis zu 10 Prozent des aufgenommenen Ethanols zusätzlich durch das so genannte mikrosomale Ethanol-oxidierende System (MEOS) in der Leber metabolisiert. Je größer die aufgenommene Menge, desto größer der durch MEOS metabolisierte Anteil.

Wesentlicher Bestandteil des MEOS ist das induzierbare Isoenzym Cytochrom P450 2E1. Langdauernder Alkoholkonsum in größeren Mengen kann die Aktivität von CYP 2E1 auf das 4- bis 10fache erhöhen. Die akute Zufuhr großer Ethanolmengen hemmt das Enzym jedoch kompetitiv. Entsprechend kann der Metabolismus von Arzneistoffen, die ebenfalls durch CYP 2E1 abgebaut werden, beschleunigt beziehungsweise gehemmt werden.

 

Akute Wirkungen von Ethanol ZNS konzentrationsabhängig: < 0,5 Promille überwiegend zentral erregende Effekte, darüber vermehrt zentrale Dämpfung: Sedation, gestörte Konzentration, Koordinationsstörungen, eingeschränktes Gesichtsfeld, Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwindel, Atemdepression und Amnesien Herz-Kreislauf niedrige Ethanolkonzentrationen: leichter Blutdruckanstieg
höhere Ethanolkonzentrationen: periphere Gefäßweitstellung mit geröteter Haut, Wärmeverlust und Blutdruckabfall Magenschleimhaut lokale Reizung Glucosestoffwechsel Blutzuckersenkung durch gesteigerte Glykogenolyse sowie vermehrte Reduktion von NAD zu NADH und damit verstärkte Reduktion von Pyruvat zu Lactat: Pyruvat wird der Glukoneogenese entzogen, protrahierte Hypoglykämien Diurese gesteigert durch Hemmung der Vasopressin-Ausschüttung Atmung Hyperventilation, vermutlich ausgelöst durch Acetaldehyd; bei Ethanolvergiftung respiratorische Alkalose Muskulatur verminderte Muskelleistung

 

Der Disulfiram-Effekt

Während einer Therapie mit Disulfiram (Antabus®) kann es einige Minuten nach Einnahme von Ethanol zu einem Acetaldehydsyndrom mit Flush, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Diarrhö, Atemnot, Tachykardie, Blutdruckabfall oder auch Blutdruckanstieg kommen. Dieser Effekt wird bei der Behandlung des Alkohol-Entzugs mit Disulfiram ausgenutzt.

Außer Disulfiram hemmen auch Griseofulvin (zum Beispiel Fulcin®), Nifuratel (Inimur®), Nitroimidazole wie Metronidazol (zum Beispiel Clont®) und Ketoconazol (Nizoral®) sowie wahrscheinlich auch Procarbazin (Natulan®) die Aldehyddehydrogenase, sodass erhöhte Acetaldehyd-Plasmakonzentrationen resultieren. Diese werden für die Unverträglichkeitssymptome verantwortlich gemacht. Disulfiram hemmt die Aldehyddehydrogenase am stärksten, bei Ethanolkonsum während einer Disulfiram-Behandlung sind Todesfälle vorgekommen.

¨ Ethanol ist während einer Alkoholentzugstherapie mit Disulfiram strikt verboten. Die Patienten müssen eindringlich auf das potenziell lebensbedrohliche Risiko des Alkoholgenusses unter Disulfiram hingewiesen werden. Während und 14 Tage nach Beendigung einer Disulfiram-Therapie dürfen keine alkoholhaltigen Getränke, Speisen oder Arzneimittel eingenommen werden. Auch auf die äußerliche Anwendung von alkoholhaltigen Arzneimitteln soll möglichst verzichtet werden. Die Aufnahme von 3 g Ethanol genügt, um ein Acetaldehydsyndrom auszulösen.

Bei Griseofulvin, Nifuratel, Imidazol-Derivaten wie Metronidazol und Ketoconazol sowie Procarbazin sind Unverträglichkeitsreaktionen nur in Einzelfällen und weniger schwer aufgetreten.

¨ Bei Behandlung mit diesen Arzneimitteln sollen die Patienten daher auf die potenzielle Alkoholunverträglichkeit aufmerksam gemacht werden und Alkholgenuss möglichst meiden.

Gehemmter Alkoholabbau

Verapamil (zum Beispiel Isoptin®) und Gallopamil (zum Beispiel Procorum®) können den oxidativen Metabolismus von Ethanol hemmen, sodass erhöhte Plasmakonzentrationen und entsprechend verstärkte Wirkungen zu erwarten sind.

¨ Patienten, die mit Verapamil oder Gallopamil behandelt werden, sollen auf die möglicherweise verstärkte Ethanol-Wirkung hingewiesen werden.

Für erhöhte Ethanolkonzentrationen unter den H2-Blockern Ranitidin (zum Beispiel Sostril®), Cimetidin (zum Beispiel Tagamet®) und Nizatidin (zum Beispiel Nizax®) wird hauptsächlich eine Hemmung der gastralen Alkoholdehydrogenase durch die H2-Blocker verantwortlich gemacht. Die Aktivität dieses Enzyms ist allerdings gering und hängt von vielen Faktoren ab (Geschlecht, Alter, Rasse, Ethanol-Dosis und -Konzentration, Tageszeit, gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten), sodass diese Wechselwirkung wahrscheinlich nur unter ganz bestimmten Bedingungen relevant wird.

¨ Patienten mit gastrointestinalen Ulcera und Sodbrennen sollen ohnehin möglichst wenig Ethanol trinken, denn die Ulkuskrankheit kann dadurch verschlimmert werden. Sie sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass unter der Behandlung mit Ranitidin oder Cimetidin eine erhöhte Blutalkohol-Konzentration möglich ist.

Auch die Tuberkulosemittel Isoniazid (zum Beispiel Isozid®) und Protionamid (zum Beispiel Petha®) können den Ethanolabbau hemmen und dessen akute Effekte verstärken. Vermutlich inhibieren beide Stoffe CYP 2E1, was bei Aufnahme größerer Ethanolmengen den Blutalkoholspiegel erhöht.

Zudem kann regelmäßiger Alkoholgenuss die Hepatotoxizität von Isoniazid verstärken. Dies wird mit einer Induktion von CYP 2E1 erklärt, wodurch Isoniazid möglicherweise schneller zu dem hepatotoxischen Metaboliten abgebaut wird. Bei Protionamid kann Ethanol anscheinend auch die krampfauslösende Wirkung verstärken.

¨ Regelmäßiger Alkoholkonsum ist während der Therapie mit Isoniazid oder Protionamid zu meiden. Bei gelegentlichem Alkoholgenuss ist an eine verstärkte Alkoholwirkung und eine stärker beeinträchtigte Fahrtüchtigkeit zu denken.

Durch Ethanol gehemmte Elimination

Der Genuss von Ethanol während einer Alkoholentzugsbehandlung mit Clomethiazol (Distraneurin®) kann lebensbedrohliche Auswirkungen haben. Die Vergiftungssymptome sind kardiovaskuläre Depression und teilweise schwere Hypotonie, Atemdepression, Hypothermie und Hypersalivation. Auch Todesfälle wurden beschrieben.

Clomethiazol unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt, der durch akute Alkoholzufuhr gehemmt wird, sodass die Bioverfügbarkeit von Clomethiazol zunimmt. Darüber hinaus addieren sich die zentral-depressiven Wirkungen von Ethanol und Clomethiazol. Bei Leberzirrhose infolge Alkoholabusus ist der First-pass-Metabolismus zusätzlich stark vermindert.

¨ Während der Behandlung mit Clomethiazol darf keinesfalls Ethanol eingenommen werden.

Die akute Aufnahme großer Ethanol-Mengen kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien verstärken, chronische Aufnahme diese abschwächen. Als Ursache wird eine Beeinflussung des oxidativen Metabolismus vermutet.

¨ Patienten, die orale Antikoagulantien einnehmen, können mäßige Mengen an Ethanol konsumieren, sollen aber ihre Trinkgewohnheiten nicht kurzfristig ändern, da hierbei die Antikoagulantienwirkung beeinflusst werden kann.

Verstärkte unerwünschte Effekte

Die Wirkung von oralen Antidiabetika und Insulinen kann durch den hypoglykämischen Effekt von Ethanol verstärkt werden. So können einige Stunden nach Alkoholgenuss Hypoglykämien auftreten und dabei Warnsymptome wie Tremor, Tachykardie, Unruhe, Hungergefühl und Kopfschmerzen kaschiert sein.

¨ Während einer Behandlung mit oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff- oder Meglitinid-Typ sowie mit Insulin ist Ethanol in kleinen Mengen, etwa ein bis zwei Gläser trockener Wein, in Verbindung mit einer kohlenhydratreichen Mahlzeit erlaubt.

Bei Genuss größerer Mengen Ethanol während einer Behandlung mit dem Biguanid-Antidiabetikum Metformin (zum Beispiel Glucophage®) ist darüber hinaus die Gefahr einer lebensbedrohlichen Lactatazidose erhöht. Symptome sind zunächst gastrointestinale Störungen wie Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen, später auch Muskelschmerzen, Hyperventilation, Durst, Lethargie und Koma. Biguanide vermindern in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration die Gluconeogenese aus Alanin, Pyruvat und Lactat. Außerdem entsteht durch vermehrte anaerobe Glykolyse mehr Lactat, das darüber hinaus in der Leber langsamer abgebaut wird. Ethanol steigert ebenfalls die Lactatkonzentration.

¨ Ethanol soll während einer Behandlung mit Metformin möglichst gemieden werden. In kleinen Mengen und in Verbindung mit einer Mahlzeit ist Alkoholkonsum erlaubt.

Sowohl akuter als auch chronischer Alkoholgenuss kann die unerwünschten erosiven Wirkungen der nicht steroidalen Antiphlogistika auf die Magenschleimhaut additiv verstärken und die Neigung zu gastrointestinalen Blutungen steigern.

¨ Patienten, die unter antiphlogistischer Dauertherapie stehen, sollen nicht regelmäßig Ethanol trinken. Gelegentlicher Alkoholkonsum in kleinen Mengen ist erlaubt.

Wenn während einer Behandlung mit Glyceroltrinitrat oder anderen Nitraten Ethanol eingenommen wird, steigt durch die additive Gefäßdilatation das Risiko von orthostatischen Blutdruckabfällen mit Kollapsneigung.

¨ Patienten unter Nitrat-Therapie sollen Ethanol nur in kleinen Mengen zu sich nehmen.

Regelmäßiger Alkoholgenuss in größeren Mengen schädigt die Leber. Es kommt zu einer Dysbalance zwischen Fettsäureoxidation und Fettsäure- und Fettsynthese. Die Ethanoloxidation führt in den Hepatozyten zu einer Erhöhung von NADH und einer Erniedrigung von NAD und damit zu einer Hemmung sowohl des Fettsäureabbaus durch b-Oxidation als auch des Zitratzyklus; die Fettsäuresynthese wird gefördert.

Auch Methotrexat ruft in Abhängigkeit von der Dosierung und der Therapiedauer derartige Leberschäden hervor, und es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko bei regelmäßigem Alkoholgenuss.

¨ Während einer Methotrexat-Behandlung soll auf Alkohol verzichtet werden; vor allem darf nicht regelmäßig Ethanol konsumiert werden.

Der Genuss von Alkohol während einer Therapie mit Dopaminagonisten wie Bromocriptin (zum Beispiel Pravidel®) und anderen Mutterkornalkaloid-Derivaten sowie Amantadin (zum Beispiel PK-Merz®) und Apomorphin (zum Beispiel Uprima®) kann in Einzelfällen verstärkte gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und Übelkeit sowie Hypotonie oder Hypertonie hervorrufen. Möglicherweise erhöht Ethanol die Sensibilität der Dopamin-Rezeptoren und damit die entsprechenden unerwünschten Effekte der Dopaminagonisten.

¨ Die Patienten sollen darauf aufmerksam gemacht werden, dass Alkoholgenuss während einer Therapie mit den genannten Dopaminagonisten Unverträglichkeitsreaktionen hervorrufen kann.

Verstärkt sedierende Effekte

Chloralhydrat (Chloraldurat®) und Ethanol haben überadditive zentraldämpfende Wirkungen. Chloralhydrat wird durch die Alkoholdehydrogenase mit NADH + H+ als Protonendonator zu dem stark hypnotisch wirkenden Metaboliten Trichlorethanol metabolisiert. Durch den Ethanol-Metabolismus steht vermehrt NADH + H+ zur Verfügung, sodass die Reduktion von Chloralhydrat zu Trichlorethanol gesteigert wird. Des Weiteren kann die Konkurrenz um die Alkoholdehydrogenase zu höheren Blutalkoholwerten beitragen.

¨ Patienten, die Chloralhydrat erhalten, sollen auf die starke Benommenheit hingewiesen werden, die durch Alkoholgenuss hervorgerufen werden kann. Alkohol ist möglichst zu meiden.

Bei Einnahme von Ethanol während einer Behandlung mit zentral dämpfenden Pharmaka (Antiepileptika, Anticholinergika, Opioid-Analgetika, Antidepressiva, Benzodiazepine, Antihistaminika, Neuroleptika) muss mit verstärkten Wirkungen wie Sedierung, Benommenheit und verminderter Aufmerksamkeit gerechnet werden. In Abhängigkeit von der individuellen Prädisposition kann die Konzentrationsfähigkeit, etwa im Straßenverkehr, stark beeinträchtigt sein. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten, was auf additiven oder synergistischen pharmakodynamischen Effekten beruht. Eine vermehrte Resorption, zum Beispiel bei Metoclopramid, sowie eine Hemmung des oxidativen Metabolismus können ebenfalls eine Rolle spielen.

In Studien an gesunden Probanden verstärkte Ethanol bei Arzneistoffen mit potenziell sedierenden Effekten, wie Serotonin-Reuptake-Hemmer oder neuere Antihistaminika, diese Wirkung zwar nicht. Dennoch soll grundsätzlich damit gerechnet werden, zumal in vielen Fällen auch die behandelte Grundkrankheit einen Alkoholverzicht ratsam erscheinen lässt.

¨ Patienten, die zentral dämpfende Pharmaka erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass schon geringe Ethanolmengen Benommenheit hervorrufen und die Konzentrationsfähigkeit sehr stark beeinträchtigen können. Dabei ist auch an ethanolhaltige Arzneimittel zu denken. Keinesfalls dürfen größere Alkoholmengen getrunken werden.

Antibiotika und Alkohol

In der Bevölkerung ist die Annahme weit verbreitet, dass Alkoholgenuss besonders während der Behandlung mit Antibiotika heikel ist. Für eine generelle Vorsicht bei allen Antibiotika gibt es aber keinen Grund. Zwar können einige nicht mehr in Gebrauch befindliche Cephalosporine wie Cefamandol sowie Ketoconazol, Griseofulvin und Metronidazol einen Disulfiram-Effekt hervorrufen; für andere Antibiotika und Chemotherapeutika sind aber keine Wechselwirkungen mit Ethanol beschrieben.

Alkoholhaltige Arzneimittel

Nach der Arzneimittel-Warnhinweis-Verordnung (AMWarnV) müssen Arzneimittel, die zur inneren Anwendung am Menschen bestimmt sind, je nach Ethanolgehalt der maximalen Einzeldosis mit dreifach abgestuften Warnhinweisen auf Packung, Gebrauchs- und Fachinformation versehen werden. Für Arzneimittel mit einem Ethanolgehalt von mehr als 3 g in der maximalen Einzeldosis nach der Dosierungsanweisung gilt der Alkohol-Warnhinweis der dritten Stufe. Dieser lautet:

"Dieses Arzneimittel enthält ... Vol-% Alkohol. Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden bei jeder Einnahme bis zu ... g Alkohol zugeführt. Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden. Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt werden."

Hier wird, anders als bei den Warnhinweisen der ersten und zweiten Stufe, auf die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hingewiesen. In der ABDA-Datenbank findet sich der Hinweis auf Ethanol-Interaktionen daher nur bei Arzneimitteln mit einem Ethanolgehalt von mehr als 3 g in der maximalen Einzelgabe, was derzeit bei etwa 40 Arzneimittel der Fall ist (siehe Kasten).

 

Arzneimittel mit einem Ethanolgehalt von mehr als 3 g in der maximalen Einzeldosis
(ohne Reimporte, aV- und R/W-Präparate) (ohne Gewähr)
Abtei Melissengeist
Aliksir Ginseng Tonikum
Alkohol-Infusionslösungskonzentrat 95% Braun
Arhama-Blütenwein I
Arnica N Truw Tinktur
Baldrian-Wein
Blücher-Schering
Bei Qi Nan Zao Jiu Tonikum
Chinesisches Stoffwechseltonikum Chinesisches Magen- und Darmtonikum
Chinesisches Frauen-Tonikum
Chinesisches Gelenktonikum
Chinesisches Muskel- und Gelenk-Elixier
Dang Gui Bei Qi Jiu Flüssigkeit
Dom Pharma Melissen-Geist
Doppelherz Melissengeist
Dormobal forte N Tropfen
Etomedac Infusionslösungskonzentrat
Grippostad
Gute Nacht-Saft
Haima Bu Jiu Flüssigkeit
Herzpunkt Vital Tonikum N Herzpunkt Stärkungstonikum mit Ginseng N
Hettral-Pepsinwein N
Jägermagen N Tonikum
Kloster Maria Zeller Melissengeist
Klosterfrau Melissengeist
Lebenskraft N Tonikum
Melissengeist Geyer
Nerwohl-Tonikum
Qi Zi Bu Jiu Flüssigkeit
RD-G Reichel N Flüssigkeit
Salusan N Elixier
Sirmia Baldrianwein N
Taiga Ginseng Flüssigkeit
Taxol Infusionslösungskonzentrat
Taxol-300 Infusionslösungskonzentrat
Theiss Bitter-Kräutertonikum
Vepesid J 500 mg Infusionslösungskonzentrat
Vepesid J 1000 mg Infusionslösungskonzentrat
Vials tonischer Wein
Vital-Tonikum N
Vital-Tonikum NN
Viva Melissengeist

 

Zusammenfassung

Strikt gemieden werden muss Ethanol während der Therapie mit Disulfiram und Clomethiazol. Wegen eines erhöhten hepatotoxischen Risikos soll Ethanol während der Behandlung mit Methotrexat sowie den Tuberkulostatika Isoniazid und Protionamid nicht regelmäßig konsumiert werden.

Gelegentlicher Ethanolkonsum in kleinen Mengen ist unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit oralen Antikoagulantien, oralen Antidiabetika, Insulin, nicht steroidalen Antiphlogistika und Nitraten erlaubt.

Bei Therapie mit Griseofulvin, Nifuratel, Imidazol-Derivaten (wie Metronidazol, Ketoconazol) und Procarbazin sowie mit Dopaminagonisten (zum Beispiel Bromocriptin, Amantadin, Apomorphin) sollen die Patienten auf die jeweiligen Unverträglichkeitsreaktionen mit Ethanol aufmerksam gemacht werden.

Die Calciumantagonisten Verapamil und Gallopamil sowie die H2-Blocker Ranitidin und Cimetidin können den Ethanolabbau hemmen und damit die Blutalkoholkonzentration erhöhen, worauf die Patienten hingewiesen werden sollen.

Alle Patienten, die mit potenziell zentral dämpfenden Arzneimitteln behandelt werden, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass schon geringe Ethanolmengen Benommenheit hervorrufen und die Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen können. Keinesfalls dürfen größere Ethanolmengen getrunken werden.

 

Anschrift der Verfasserin:
Dr. Petra Zagermann-Muncke
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65760 Eschborn
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