Mit Cannabis vergessen Nerven den Schmerz

von Stephanie Czajka, Berlin

Ist Cannabis ein brauchbares Medikament gegen Schmerzen? Diese Frage wird derzeit von Ärzten und Grundlagenforschern intensiv untersucht. So wie für Opioide, gibt es auch für Cannabinoide Rezeptoren und dazugehörige körpereigene Liganden, die Endocannabinoide. Mit den molekularen und zellulären Mechanismen dieser endogenen Botenstoffe beschäftigte sich ein Symposium auf dem Deutschen Schmerzkongress in Berlin.

Derzeit sind zwei Rezeptoren für Cannabinoide bekannt, CB1 und CB2. Diese Rezeptorsubtypen gleichen sich in etwa 40 Prozent ihrer Bausteine. Bisher wurden die CB2-Rezeptoren nur in Verbindung mit peripherem Nerven- und Immunsystem gefunden. Auf Neuronen des Zentralnervensystems wurden bisher ausschließlich CB1-Rezeptoren gefunden. Diese CB1-Rezeptoren sitzen dabei vorwiegend auf Interneuronen in Regionen, die für Motorik, Schmerzempfinden und Lernen zuständig sind. Sie werden durch die beiden derzeit bekannten Endocannabinoide Anandamid (Arachidonylethanolamid) und 1-Arachidonylglycerol aktiviert.

Diese Liganden ähneln in ihrer chemischen Struktur Arachidonsäure-Derivaten wie Prostaglandinen oder Leukotrienen. Sie vermitteln aber Signale ähnlich Neurotransmittern. "Es handelt sich hier um einen neuartigen retrograden synaptischen Kontrollmechanismus durch Lipid-Neurotransmitter", erklärte Professor Dr. Walter Zieglgänsberger vom Max Planck-Institut für Psychiatrie in München. Denn im Unterschied zu den meisten Neurotransmittern oder Endorphinen haben Endocannabinoide keine Peptid-Grundstruktur und werden nicht aus Vesikeln sondern aus der Zellmembran freigesetzt. Das Signal wird auf den depolarisierenden Stimulus hin nicht vom prä- zum post-synaptischen Nervenende gesendet, sondern umgekehrt. Funktionell wirken Endocannabinoide ähnlich dämpfend auf die Reizweiterleitung wie Endorphine.

Aktionspotentiale in der Peripherie

Ein Schmerzreiz löst in dünnen Nervenfasern (Nozizeptoren) in der Peripherie Aktionspotentiale aus. Diese kurzen elektrischen Impulse setzen an ihrer ersten Schaltstelle im Hinterhorn des Rückenmarks erregende Neurotransmitter frei. Aus präsynaptischen Endigungen werden unter anderen Transmitter wie L-Glutamat und Substanz P in den synaptischen Spalt freigesetzt. Diese erregenden Neurotransmitter diffundieren über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran und depolarisieren sie, der Reiz wird weitergeleitet. Diese Depolarisation führt auch zur Synthese von Endocannabinoiden. Diese werden gegen die Richtung des Schmerzreizes in den synaptischen Spalt abgegeben und können dann durch die Aktivierung von präsynaptischen CB1-Rezeptoren wirken (retrogrades Signal). Die Aktivierung dieser Rezeptoren bremst die präsynaptische Freisetzung weiterer Transmitter. Der synaptische Übertragungsvorgang und damit der Reizeinstrom werden abgeschwächt. Nach Aktivierung des Rezeptors und des angekoppelten G-Proteins werden Adenylatzyklase und Proteinkinase gehemmt, die Aktivitäten von Kalium- und Calcium-Kanälen ändern sich. So wird die Freisetzung von erregenden und hemmenden Neurotransmittern wie L-Glutamat und g-Aminobuttersäure (GABA) kontrolliert.

CB1-Rezeptoren wurden bisher insbesondere auf Interneuronen gefunden. Interneurone sind Nervenzellen mit kurzen Axonen, die meist die Erregbarkeit derjenigen Nervenzellen regulierend beeinflussen, deren Axone längere Bahnen bilden. Wie Zieglgänsberger erklärte, werden meist mehrere erregende und hemmende Interneurone parallel aktiviert. Diese untereinander vernetzten Interneurone unterdrücken während eines einlaufenden Schmerzreizes vermutlich kurzzeitig ihre hemmende Wirkung auf Nervenzellen und ermöglichen so die rasche Weiterleitung des Reizes. Ihre meist hemmende Wirkung auf die Weiterleitung von Schmerzreizen setzt aber rasch wieder ein und verhindert so, dass diese Reize zu einer langandauernden Erregbarkeitssteigerung führen (wind up).

Cannabinoid gegen Teufelskreis

Werden Nervenzellen wiederholt synaptisch durch Schmerzreize gereizt, so verstärkt sich die Reizübertragung an den dafür verantwortlichen Synapsen. Der Schmerz bahnt sich seinen Weg. Das kann so weit gehen, dass der Prozess sich verselbständigt und Nervenzellen aus dem Rückenmark auch ohne Reiz von außen Signale an das Gehirn senden. Für normale Lernprozesse ist es hilfreich, wenn Reize schneller übertragen und verarbeitet werden, beim Schmerz kann es so zu einem quälenden Teufelskreis kommen. Endocannabinoide sind an diesen Regulationsmechanismen beteiligt. Es ist daher auch davon auszugehen, dass ein therapeutisch eingesetztes Cannabinoid dieses Aufschaukeln der neuronalen Aktivität unterdrücken kann, und so das Gleichgewicht der neuronalen Erregung wieder hergestellt wird.

Versuche an Mäusen bekräftigen diese Vermutung. In-vitro-Versuche zeigen, dass transgene Mäuse ohne den CB1-Rezeptor (CB1-Knock-out-Mäuse) gegenüber Wildtyptieren eine deutliche verstärkte Langzeitpotenzierung in bestimmten Gehirnarealen aufweisen, also eine Veränderung der neuronalen Netze, die eng mit Lernen und Gedächtnis assoziiert sind, berichtete Frau Dr. Shahnaz Christina Azad, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München. Die wiederholte Applikation von Schmerzreizen in diesen transgenen Tieren senkte im Gegensatz zu den Wildtyptieren die Schmerzschwelle. Auch emotional gekoppelte Lernprozesse wie die Angstkonditionierung, die bei der Chronifizierung von Schmerz nach neuesten Erkenntnissen eine wichtige Rolle spielen, scheinen eng mit dem Endocannabinoidsystem verbunden zu sein.

"Es ist daher zu erwarten", sagte Azad, "dass der Aktivierung des endogenen Cannabinoid-Systems durch exogen zugeführte c, insbesondere auch im Hinblick auf die dazu beitragenden emotionalen Komponenten, eine bedeutende Rolle zukommt."

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