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Thrombin ist eine faszinierende Zielscheibe

02.06.2003  00:00 Uhr
Pharmacon Meran 2003

Thrombin ist eine faszinierende Zielscheibe

Heparine und Vitamin-K-Antagonisten waren über viele Jahrzehnte hinweg die einzigen verfügbaren Antikoagulanzien. Obwohl die beiden Substanzgruppen von enormem medizinischen Nutzen sind, weisen sie doch einige Nachteile auf, sagte Professor Dr. Dr. Sylvia Haas von der Technischen Universität München.

So beginnt und endet die Wirkung mit einer Verzögerung, die bei einer Therapie einkalkuliert werden muss. Außerdem gehen beide Stoffgruppen Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen und Nahrungsmitteln ein. Auch das Monitoring der Gerinnungsfähigkeit durch regelmäßige Bestimmung des International Normalized Ratio (INR) ist problematisch. Ein weiterer Nachteil der Vitamin-K-Antagonisten ist, dass eine Therapie mit diesen Substanzen, obwohl sie schon seit Jahrzehnten in Gebrauch sind, immer noch einen Drahtseilakt darstellen, sagte die Referentin. Bei einer Überdosierung drohen lebensgefährliche Blutungen, bei einer Unterdosierung Thromboembolien. Die Patienten seien schwierig einzustellen. Die Therapie gleiche dem Steuern eines Ozeandampfers – nach einer kleinen Bewegung mit dem Steuer dauere es sehr lange, bis sich der Kurs ändert.

„Wir brauchen neue, schnell wirksame Antikoagulanzien“, erklärte Haas daher. Die Entwicklung neuer gerinnungshemmender Substanzen konzentrierte sich in den letzten Jahren vor allem auf die Targets Gerinnungsfaktor X und Thrombin. Letzteres ist der zentrale Faktor der Blutgerinnung und „eine faszinierende Zielscheibe“ für neue Pharmaka, so Haas. Thrombin katalysiert nicht nur den letzten Schritt der Fibrinsynthese, die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin, es aktiviert auch Faktor XI, der eine bedeutende Rolle im Gerinnungsprozess spielt, und reguliert seine eigene Synthese. Als potentester Thrombozytenaktivator bildet Thrombin ein ideales Target für Thrombininhibitoren.

Mit Hirudin, das mittlerweile auch rekombinant hergestellt wird, und Bivalirudin stehen bereits Thrombininhibitoren zur Verfügung, die allerdings parenteral angewandt werden müssen, das Enzym irreversibel hemmen und ein enges therapeutisches Fenster haben.

Der neu entwickelte Wirkstoff Melagatran, der demnächst auf den Markt kommen wird, ist ein niedermolekularer direkter Thrombininhibitor, berichtete Haas. Er bindet ausschließlich an das aktive Zentrum des Enzyms und blockiert nicht die beiden anderen Zentren Exosite 1, die Fibrinerkennungsregion, und Exosite 2, die Heparinbindungsstelle. Es wird peroral in Form des Prodrugs Ximelagatran verabreicht, das eine Bioverfügbarkeit von 20 Prozent besitzt und über Esterase und Hydroxyamidin-Reduktasen zur aktiven Form Melagatran umgesetzt wird. Ein Vorteil des Wirkstoffs ist, dass er reversibel an das Enzym bindet und das aktive Zentrum von Thrombin daher wiederhergestellt werden kann.

Bisherige Studien zur Prävention und Therapie venöser Thromboembolien sowie zur Prävention des Schlaganfalls bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern haben viel versprechende Ergebnisse geliefert. Ein Vergleich mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin zeigte, dass Ximelagatran ein deutlich größeres therapeutisches Fenster hat. Es besitzt außerdem noch den Vorteil, dass es in fixer Dosierung ohne regelmäßige Gerinnungskontrollen eingesetzt werden kann. Die Wirkung tritt rasch ein, bereits nach zwei bis drei Stunden wird der maximale Spiegel erreicht. Da die Halbwertszeit relativ kurz ist, endet die Wirkung auch sehr schnell, weshalb die Substanz zweimal täglich gegeben werden muss. Neben den bisher getesteten Indikationen Prävention und Prophylaxe von venösen Thromboembolien und Schlaganfall-Prophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern wird Melagatran auch auf seinen Nutzen bei weiteren Indikationen wie zum Beispiel der chronisch peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, Myokardinfarkt, Patienten mit künstlichen Herzklappen, in der Onkologie oder in der Thrombophiliebehandlung untersucht.

 

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