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Kinasen gezielt angreifen

14.06.2004  00:00 Uhr
.Pharmacon Meran 2004

Kinasen gezielt angreifen

Kinasen können zu Recht als die Drug Targets der Zukunft bezeichnet werden, sagte Professor Dr. Stefan Laufer von der Eberhardt Karls-Universität in Tübingen. So befinden sich zurzeit weltweit 70 Kandidaten in der klinischen Prüfung und 25 Prozent aller industriellen Drug-Discovery-Programme haben mittlerweile Kinasen zum Ziel.

Kinasen sind Enzyme, die Phosphat von Adenosintriphosphat (ATP) auf eine Hydroxylgruppe eines Substratproteins übertragen. Klassifiziert werden sie nach ihrer Phosphorylierungsstelle am Substrat. So unterscheidet man Rezeptor-Tyrosinkinasen, Serin-Threonin-Kinasen und cytoplasmatische Tyrosinkinasen. Diese Proteine spielen eine entscheidende Rolle in der intra- und interzellulären Signalübertragung und stellen oftmals Proto-Onkogene dar. So führt zum Beispiel eine Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) zu einer Überexpression, infolgedessen Zellen unkontrolliert wachsen. Hier greift der Rezeptor-Tyrosinkinase-Hemmer Gefitinib (Iressa®) an. Die Substanz hemmt die EGFR-Tyrosinkinase an der Bindungsstelle für ATP, so dass keine Phosphorylierung mehr stattfinden kann. Da diese Substanz allerdings nur bei denjenigen Patienten wirken könne, die diese Mutation und Überexpression von EGFR aufweisen – was auf etwa 10 Prozent der Betroffenen zutrifft –, plädierte Laufer eindringlich dafür, vor Therapiebeginn den Rezeptorstatus zu überprüfen.

Auf dem gleichen Wirkprinzip beruht der Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib (Glivec®), der für die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) zugelassen ist. Die CML wird durch eine einzige genetische Veränderung, der Mutation zum Philadelphia-Chromosom, ausgelöst. Das von dem betreffenden Gen codierte Enzym (Abl-Protein) ist eine Tyrosinkinase: Imatinib wird reversibel in die Bindungstasche für ATP eingelagert und hemmt so die Phosphorylierung diverser Substrate sowie die der Tyrosinkinase selbst.

Als Beispiel für Serin-Threonin-Kinasen führte Laufer die p38-MAP-Kinase an. Diese Kinase stellt ein Schlüsselenzym in der Signalkaskade proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1b und TNF-α dar. Hemmstoffe der p38-Kinase sind somit hoffnungsvolle Kandidaten zur Entwicklung antiinflammatorisch wirksamer Arzneistoffe. In Tiermodellen seien p38-MAP-Kinase-Hemmstoffe gut validiert und zeigten mit Basistherapeutika vergleichbare Ergebnisse.

Generelles Problem bei der Entwicklung von Kinase-Hemmstoffen sei die Selektivität, erklärte der Pharmazeut. So kennt man bislang etwa 2500 unterschiedliche Kinasen, von denen rund 30 in ihrer Struktur aufgeklärt sind. Dabei weisen jedoch alle Tyrosin- und Serin-Threonin-Kinasen die gleiche Tertiärstruktur auf; zudem sei die ATP-Bindungsstelle hoch konserviert. Dennoch zeigten aktuelle Ergebnisse, auch aus Laufers eigener Forschung, dass durch eine Ausmodellierung der so genannten Selektivitätstasche die Entwicklung selektiver Verbindungen durchaus möglich ist. /

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