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Gendefekt löst verschiedene Formen der Epilepsie aus

03.03.2003
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Gendefekt löst verschiedene Formen der Epilepsie aus

von Wolfgang Kappler, Homburg

Forscher aus Bonn, Aachen und Ulm haben die Ursache für die häufigsten idiopathischen Formen der Epilepsie entdeckt. Sie fanden bei Patienten Veränderungen im Gen für einen Chloridkanal der Nervenzellen. Damit erhoffen sich die Wissenschaftler neue, gezieltere Behandlungsansätze für Epilepsiepatienten.

Die Gruppe um den Bonner Epileptologen Dr. Armin Heils identifizierte bei drei von 46 Familien, in denen Epilepsie häufig auftrat, Veränderungen im Gen CLCN2. Dieses liefert den Bauplan für einen Chloridkanal (CIC-2), der mitbestimmt, in welchem Ausmaß eine Nervenzelle elektrisch erregt wird. Eine starke und unkontrollierte Zellerregung gilt als Auslöser für epileptische Anfälle.

Etwa 650.000 Menschen sind in Deutschland von Epilepsie betroffen. Tumoren, Schlaganfall und Verletzungen werden bei etwa der Hälfte als Ursache diagnostiziert. Bei den restlichen Patienten sind wahrscheinlich genetische Veränderungen an der Entstehung der Anfälle beteiligt. Für diese Annahme spricht, dass in den letzten Jahren für sehr seltene Formen der Krankheit jeweils ein einziges dafür verantwortliches Gen identifiziert wurde. Die deutsche Forschergruppe hat nun erstmals ein Gen gefunden, das an der Entstehung mehrerer Epilepsieformen beteiligt ist.

Der Epilepsie liegt eine Störung in der Verarbeitung elektrischer Signale zugrunde, mit denen Nervenzellen kommunizieren. Jede Nervenzelle steht mit vielen Nachbarn in Verbindung, von denen aber nicht jede die Erregung weiterleitet.

Für die Dämpfung von eingehenden Signalen ist der Botenstoff Gamma-Amino-Buttersäure, kurz GABA, zuständig. Wird GABA von einer inhibitorischen Nervenzelle in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, so sorgt der Botenstoff postsynaptisch dafür, dass sich Chloridionenkanäle öffnen. Entlang des Konzentrationsgefälles strömen dann Chloridionen ein, und es kommt zu einer leichten Hyperpolarisation. Dadurch kann eine ankommende Erregung häufig kein Aktionspotenzial auslösen, die Weiterleitung wird unterdrückt. Diese Hemmung funktioniert jedoch nur dann, wenn die Chloridionenkonzentration im Zellinnern geringer ist als außerhalb.

Effizienter Transporter

Für die niedrige Chloridionenkonzentration in der Zelle sorgt der so genannte KCC2-Transporter. Er transportiert Kalium- und Chloridionen aus der Zelle hinaus. Nach dem durch GABA vermittelten Einstrom von Chloridionen wird so die ursprünglich niedrige intrazelluläre Chloridionenkonzentration wieder hergestellt. Erhöht sich jedoch die extrazelluläre Kaliumkonzentration, zum Beispiel durch die ständige Aktivität GABAerger Neurone, kann dies die Rate und sogar die Richtung dieses Transports beeinflussen. Schließlich kann der KCC2-Transporter sogar Chloridionen und Kaliumionen in die Zelle hinein- statt hinaustransportieren.

Der spannungs- und konzentrationsabhängige Chloridionenkanal ClC-2 scheint dann die einzige Austrittspforte für Chloridionen aus der Zelle zu sein, der die ursprünglichen Ionenverhältnisse wieder herstellt, vermuten die Wissenschaftler. Durch die bei den Epilepsiepatienten entdeckten genetischen Veränderungen wird das Kanalprotein falsch zusammengebaut und die Chloridionen können auf diesem Weg die Zelle nicht mehr verlassen. GABA kann seine hemmende Wirkung nicht entfalten, und elektrische Signale rufen eine Erregung hervor. Geschieht dies millionenfach, werden dadurch bestimmte Hirnareale übererregt – es kommt zu Krampfanfällen.

Nach den Ergebnissen der Forscher können die Veränderungen im Chloridkanal verschiedene idiopathische Epilepsieformen hervorrufen: Absencen bei Kindern und Jugendlichen, juvenile myoklonische Epilepsie und den Aufwach-Grand-Mal. An welcher Variante ein Mensch erkrankt, hängt wahrscheinlich von weiteren Genen ab.

Hoffnung auf neue Medikamente

Die aktuellen Ergebnisse ermöglichen in Zukunft vielleicht neue und zielgerichtete Behandlungsmöglichkeiten. Heils: „Von einer seltenen genetischen Epilepsieform wissen wir, dass ein defekter Kaliumkanal die Ursache ist. Bei diesen Patienten wirkt das Medikament Ritagabin. Ähnliches ist auch für unseren Chloridkanal denkbar“. Arzneistoffkandidaten gebe es bereits, doch wirkten diese derzeit nur in für Menschen tödlichen Dosen. Heils schätzt, dass noch gut fünf Jahre Entwicklungszeit nötig seien, um gezielt wirkende Substanzen maßzuschneidern. Jedenfalls scheint sich die Ära unspezifisch wirkender und nebenwirkungsreicher Epilepsie-Medikamente ihrem Ende zu nähern.

Die Volkswagen-Stiftung, die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Bundesforschungsministerium haben die Arbeit der Epileptologen und Physiologen mit über zwei Millionen Euro gefördert. Die Ergebnisse wurden jetzt im Fachblatt „Nature Genetics“ veröffentlicht. Top

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