Geduld ist gefragt

Internationale Forschergruppen sind den molekularen Grundlagen der Depression auf der Spur: Mithilfe von Genchips und Knock-out-Mäusen suchen sie nach den an der Krankheitsentstehung beteiligten Genen. Doch trotz der zum Teil enormen Fortschritte auf dem Gebiet der Gentherapie und -forschung, mahnen nun auch führende Genforscher davor, zu viel zu früh zu erwarten.

Seitdem das menschliche Erbgut entschlüsselt ist, versuchen Humangenomforscher die Funktion der einzelnen Gene aufzudecken. Behilflich soll ihnen dabei ein Vergleich mit dem Genom anderer Spezies, wie das von Maus, Ratte, Affe, Huhn oder bald auch das des Kängurus sein. Dabei wird vor allem die jeweilige Anordnung der Gene verglichen, erklärte Dr. David Burt aus Edinburgh auf dem internationalen Human-Genom-Kongress in Berlin. Sein Team habe innerhalb von nur zwölf Monaten die Sequenz des Hühnererbguts entziffert und erstelle nun erste Genkarten. Dabei zeige das Hühnergenom viele Genanordnungen, die denen des Menschen gleichen, und sei evolutionär weniger verändert worden als das der Maus. Der Forscher ist sich sicher, dass die vergleichende Genetik helfen wird, die Funktion der menschlichen Gene zu identifizieren.

Der Depression auf der Spur

Überwiegend mit Nagern, aber auch mit nicht menschlichen Primaten und Patienten arbeiten die Teams des am 1. April gestarteten Projekt „New Mood“, was für „new molecules in disorders“ steht. Die 13 beteiligten Forschergruppen aus zehn europäischen Ländern suchen nach Molekülen und Genen, die an der Entstehung einer Depression beteiligt sind, sagte Professor Dr. Bill Deakin, Direktor der Abteilung für Neurowissenschaften und Psychiatrie der Universität Manchester. Dass bei dieser Erkrankung der Neurotransmitter Serotonin eine Hauptrolle spielt, sei seit Jahrzehnten bekannt. Jetzt gelte es, die molekularen Grundlagen der Krankheit sowie deren Entstehung zu klären und weitere involvierte Moleküle zu entlarven.

Genauer werden die Forscher die Gene der biogenen Amine untersuchen sowie Gene, die die Neurotransmitterfreisetzung steuern und die Signaltransduktion modulieren, erklärte Professor Dr. Klaus-Peter Lesch, Leiter des Teams an der Universität Würzburg. Auch Transkriptionsfaktoren und neurotrope Faktoren wie der BDNF (Brain Derived Neurotropic Factor) würden auf einen Zusammenhang mit der Depression erforscht. So gilt etwa BDNF als möglicher protektiver Faktor. Eine erniedrigte Konzentration sei mit Depressionen assoziiert oder auch mit einem schlechten Ansprechen auf eine antidepressive Therapie, sagte Lesch. Für die Gene von BDNF, aber auch von anderen Molekülen wie Glucocorticoiden oder dem Serotonintransporter, die in der Depression eine Rolle spielen, sind Polymorphismen bekannt. Eine ungünstige Genvariantenkonstellation kann das Auftreten einer Depression begünstigen. Laut Lesch gibt es jedoch nicht „das Depressionsgen“, vielmehr gehe man davon aus, dass viele verschiedene Gene interagieren.

Genchips als Werkzeug

Mithilfe von Knock-out-Mäusen, bei denen bestimmte Gene ausgeschaltet wurden, und Ratten, die auf ein besonderes Verhalten wie die gelernte Hilflosigkeit gezüchtet worden sind, gehen die Wissenschaftler der Funktion der Gene auf den Grund. Dazu verwenden sie spezielle Chips, auf denen sich rund 800 Gene befinden und mit deren Hilfe sie feststellen können, welche Gene im Gehirn depressiver Tiere besonders aktiv sind und welche inaktiv. Die Forscher entnehmen dabei den Tieren Gewebeproben aus dem Gehirn und nutzen diese als Testmaterial für den DNA-Chip. Sind Gene „angeschaltet“ also aktiv, ist in den Proben entsprechende Boten-RNA enthalten, die in den Genchips mit den komplementären DNA-Abschnitten reagiert.

Die 13 Gruppen sollen schließlich die Ergebnisse ihrer unterschiedlichen Ansätze zusammentragen und auf gemeinsame genetische beziehungsweise molekularbiologische Änderungen prüfen. In einem nächsten Schritt wollen die Forscher bei Mäusen die Gene ausschalten, die ein auffälliges Aktivitätsmuster aufwiesen, und testen, ob die Tiere depressiv werden. Festzustellen sei dies ganz einfach, so Deakin. Denn depressive Nager zeigen kein Interesse an gesüßtem Wasser, während ihre gesunden Artgenossen dieses herkömmlichem Trinkwasser deutlich vorziehen. Testen werde man auch, ob die Behandlung mit Antidepressiva die Konzentration der Moleküle beeinflusst, für die die Gene kodieren. Falls nicht, ergeben sich hier Ansatzpunkte für neue Arzneistoffe.

Sind die Funde im Tiermodell überzeugend, werde man diese mit den Genaktivitätsmustern in Gehirnen von Menschen vergleichen, die auf Grund einer Depression Selbstmord begangen haben. Darüber hinaus wollen in dem fünfjährigen Projekt fünf Teams insgesamt 1000 depressive Patienten untersuchen. Bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie können die Hirnaktivitäten der Patienten sichtbar machen, die anschließend mit denen gesunder Probanden verglichen werden.

Hoffnungen und Ängste kappen

„Die Pharmakogenetik ist keine Revolution, sondern ein evolutionärer Prozess“, sagte Professor Dr. Klaus Lindpaintner von Hoffmann-La Roche aus Basel, Schweiz. Seiner Meinung nach sind die Erwartungen an eine individuelle, also auf die Gene zugeschnittene Therapie ebenso übertrieben, wie die Ängste, die viele Menschen davor haben. Entsprechende Medikamente werden keine „maßgeschneiderten Arzneistoffe, sondern bessere Konfektionsware“ sein, so der Genetiker.

Die Genforschung und die moderne Molekularbiologie helfen allerdings, Krankheiten differenzierter zu betrachten und zu verstehen. Warum einige Patienten auf eine Therapie nicht und andere besonders gut ansprechen, konnte bereits in einigen Fällen mithilfe der Genforschung geklärt werden. Als Paradebeispiel nannte Lindpaintner den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), der in etwa einem Viertel aller Mammakarzinome exprimiert wird und mit einer extrem schlechten Prognose verbunden ist. Mit der Entwicklung des spezifischen Antikörpers Trastuzumab, kann hier gezielt Patientinnen mit positivem HER2-Status geholfen werden. Auch der monoklonale Antikörper Cetuximab sei viel versprechend in der Krebstherapie, da er an den Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) bindet, der in vielen soliden Tumoren übermäßig exprimiert wird und Zellproliferation und Metastasenwachstum fördert. Dass die Genforscher ihren Fokus auf die Krebstherapie legen, sei darin begründet, dass hier Gewebebiopsien vorliegen, im Gegensatz etwa zu Krankheiten wie Alzheimer oder Schizophrenie.

Um das Ansprechen oder Nicht-Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie besser zu erforschen, könnten laut Lindpaintner Blutproben hilfreich sein, die Patienten in Zulassungsstudien per se abgenommen werden sollten. Dies sei bei einigen Firmen bereits Routine und könnte auch im Nachhinein beschränkte Therapieerfolge erklären. Denn die Blutproben könnten auf bestimmte Gene beziehungsweise Genvarianten geprüft werden, die möglicherweise ausschlaggebend für das Ansprechen sind. Für eine ähnliche Erforschung von Altarzneimitteln müssten sich parallel dazu öffentliche Förderinstitutionen einsetzen.

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