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Schlüsselprotein der Blutgerinnung entdeckt

16.02.2004  00:00 Uhr

Schlüsselprotein der Blutgerinnung entdeckt

von Hannelore Gießen, München

Vitamin K spielt in der Blutgerinnung eine entscheidende Rolle. Patienten, die zu Gerinnseln neigen, erhalten deshalb Vitamin-K-Antagonisten. Doch an welcher Stelle des Stoffwechsels die Substanzen genau eingreifen, war bisher unbekannt. Würzburger Forscher haben jetzt ein Protein entdeckt, das durch diese Medikamente abgefangen wird, bevor es in die Gerinnungskaskade eingreifen kann.

Vitamin K wirkt als Cofaktor mehrerer Gerinnungsfaktoren im Blut. Seine Entdeckung half, unzählige Todesfälle durch Verbluten, aber auch Embolien zu verhindern. Die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (zum Beispiel Marcumar®) und Warfarin (Coumadin®) setzen die Blutgerinnung herab und werden deshalb als Antikoagulantien zur Herzinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe eingesetzt. Sie wirken, indem sie den Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex (VKOR) hemmen, der „verbrauchtes“ Vitamin K recycelt und daher für eine störungsfreie Blutgerinnung benötigt wird.

Recycling von Vitamin K blockiert

Von Vitamin K hängt die Aktivität der Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII, IX und X sowie der Proteine C und S ab, die alle in den Lebermikrosomen carboxyliert werden. Aus Vitamin K entsteht bei dieser Reaktion Vitamin-K-Epoxid, das über Vitamin-K-Hydrochinon als Zwischenstufe wieder in die ursprüngliche Form des Vitamins überführt wird. Katalysiert wird diese Regeneration von VKOR, blockiert wird sie durch orale Antikoagulantien aus der Gruppe der Cumarine.

 

Vitamin K Vitamin K ist ein Phyllochinon, das gegen UV-Licht und Schwermetalle empfindlich ist. Es wird über die Nahrung aufgenommen und ist in pflanzlichen sowie in tierischen Produkten enthalten. Besonders reich an Vitamin K sind alle Kohlarten und grünes Blattgemüse wie Spinat. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt eine Tagesdosis von etwa 70 µg des Vitamins.

 

Die Aufgabe des Proteinkomplexes VKOR war schon 1974 beschrieben worden, doch wie er sich zusammensetzt, war bisher nicht bekannt. Jetzt hat ein Team unter Leitung von Dr. Johannes Oldenburg von der Universität Würzburg eine Proteinkomponente des VKOR-Komplexes identifiziert. Die Wissenschaftler spürten das Eiweiß auf, indem sie Menschen mit einem seltenen Gendefekt untersuchten.

Wenn einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIII oder Faktor IX unzureichend gebildet werden, führt dies zur Bluterkrankheit, der Hämophilie A oder B. Dass jedoch gleich mehrere Faktoren in ihrer Funktion ausfallen, kommt extrem selten vor und ist auf eine andere Ursache zurückzuführen. Bisher sind erst 14 Familien beschrieben, in denen solche multiplen Gerinnungsfaktorstörungen auftreten. Zwei Familien untersuchten die Würzburger Wissenschaftler und stellten fest, dass bei allen Familienmitgliedern mit erhöhter Blutungsneigung die Konzentration der Zwischenprodukte Vitamin-K-Epoxid sowie Vitamin-K- Hydrochinon im Blut stark erhöht war. Offenbar wurde Vitamin K nur unvollständig recycelt. Dies erklärt die hohe Blutungsneigung. Denn wenn Vitamin K in diesem Kreislauf fehlt, werden weniger Gerinnungsfaktoren carboxyliert.

Wenn Cumarine nicht wirken

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass bei den Betroffenen ein auf Chromosom 16 lokalisiertes Gen mutiert ist. Aus früheren Tierexperimenten war bekannt, dass bei Mäusen und Ratten eine Resistenz gegen das auch als Rattengift eingesetzte Warfarin existiert, wobei die zu Grunde liegende Genmutation bekannt war. Ein systematischer Vergleich von Maus- und Menschgenom legte die Vermutung nahe, dass sowohl Warfarinresistenz als auch der multiple Blutgerinnungsdefekt auf eine Mutation desselben Gens zurückzuführen sind. Untersuchungen an Menschen, bei denen orale Antikoagulantien nicht wirken, bestätigten diese Annahme: Das Gen „vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKOR C1) war bei ihnen mutiert. Normalerweise codiert das Gen für ein Protein aus dem VKOR-Komplex, das durch Warfarin inhibiert wird.

Die Arbeiten der Würzburger Wissenschaftler werden von einer amerikanischen Forschergruppe bestätigt, deren Ergebnisse zusammen mit den deutschen Daten in einem Anfang Februar erschienenen Titelbeitrag bei Nature (427, Seite 537 bis 544) veröffentlicht wurden. Darrel W. Stafford und seine Kollegen von der University of North Carolina kamen dem gesuchten Protein auf einem anderen Weg auf die Spur. Sie legten systematisch einzelne Gene still und untersuchten die Auswirkungen auf Proteinebene.

Bis jetzt ging man davon aus, VKOR wirke als großer Komplex aus mehreren Proteinen. Jetzt scheint ein einziges Protein das Zünglein an der Waage zu sein, von dem abhängt, ob Vitamin K recycelt wird oder nicht. Beide Forschergruppen hoffen, dass nun auch geklärt werden kann, wie orale Antikoagulantien an das Protein binden, und dieses vertiefte Verständnis helfen wird, risikoärmere Wirkstoffe zu entwickeln. Top

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