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Furcht vor der Pandemie

18.08.2003
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Influenza

Furcht vor der Pandemie

von Brigitte M. Gensthaler, München

Eine ausgeprägte Influenza-Welle forderte Anfang des Jahres allein in Deutschland mehr als 10.000 Todesopfer. Viel dramatischer wird die Situation aussehen, wenn eine Pandemie ausbricht. Kaum ein Land ist darauf vorbereitet, Impfstoff in ausreichender Menge bereitzustellen.

In puncto Virusgrippe sind die Deutschen echte Impfmuffel: Nur etwa 18 Prozent ließen sich 2002 impfen. „Die Virusgrippe wird von den meisten Menschen unterschätzt, doch die Erkrankungswelle im vergangenen Winterhalbjahr forderte allein in Deutschland rund 10.000 Todesopfer,“ sagte Dr. Helmtrud Bisanz vom Fachbereich Impfstoffe der GlaxoSmithKline bei einem Pressegespräch in München. Vor allem Influenza-A-Viren des Subtyps H3N2 verursachten diese Grippewelle, von der alle Altersgruppen betroffen waren. Der Anteil der B-Viren stieg im Vergleich zum Vorjahr leicht an.

Die Folgen waren beträchtlich: Zwischen der 6. und 15. Kalenderwoche 2003 wurden in Deutschland etwa 4,5 Millionen zusätzliche Arztbesuche wegen akuter Atemwegserkrankungen registriert. Auf der Basis der gemeldeten Fälle (siehe Kasten) schätzen Experten, dass es auf Grund der Influenza zu 25.000 bis 30.000 Krankenhauseinweisungen kam, etwa 1,5 bis 2,5 Millionen Arbeitnehmer meldeten sich arbeitsunfähig. Die Zahlen zur Sterblichkeit lägen noch nicht vor, sagte die Infektionsexpertin.

 

Wie wird eine Grippewelle erfasst? Die Bewertung der Influenza-Aktivität erfolgt auf der Basis der epidemiologischen Überwachung durch die Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) in Kooperation mit dem Robert-Koch-Institut (RKI), dem Deutschen Grünen Kreuz (DGK) und dem Nationalen Referenzzentrum (NRZ) für Influenza am RKI in Berlin und am Niedersächsischen Landesgesundheitsamt in Hannover. Etwa 600 „Sentinelpraxen“ berichten von Oktober bis April eines Jahres wöchentlich anhand eines Fragebogens über die beobachteten akuten respiratorischen Erkrankungen. Auch Laboratorien und Arztpraxen liefern entsprechende Daten, denn gemäß dem Infektionsschutzgesetz ist der Nachweis von Influenzaviren, einschließlich positiver Schnelltests, seit 1. Januar 2001 meldepflichtig.

 

Aktueller Impfstoff unverändert

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt jährlich Ende Februar eine Empfehlung heraus, welche Virusstämme die Impfstoffe für die nächste Influenza-Saison auf der nördlichen Halbkugel enthalten sollen. Die Vorgaben für die Südhalbkugel folgen im September. Danach läuft die Produktion an. In der Saison 2003/2004 werden die Impfstoffe – wie im Vorjahr - eine Kombination gereinigter Antigene der Stämme H1N1, H3N2 und B enthalten. Die Ärztin riet trotzdem dringend zu einer erneuten Impfung, um den Schutz aufzufrischen.

Den optimalen Zeitpunkt für die Impfung sehen die Experten in den Monaten September und Oktober. Spezifische Antikörper sind etwa ein bis zwei Wochen nach dem Viruskontakt messbar, das Maximum ist nach drei bis vier Wochen erreicht. Bis 40 Wochen nach der Impfung sinkt der Antikörpertiter auf etwa die Hälfte des Maximalwerts, liegt aber noch über der Schwelle, ab der ein Schutz gewährleistet ist. Dies bedeutet für den Geimpften, dass er während der Grippesaison sicher geschützt ist. Denn „in Deutschland hat die Infektion nie früher als im Dezember begonnen und war nie später als im Mai beendet“, so Bisanz.

Mutationen auf der Spur

Die Impfstoffproduzenten hecheln Jahr für Jahr dem Wildvirus hinterher. Nur wenn die Stämme im Impfstoff mit den tatsächlich zirkulierenden Varianten übereinstimmen, schützt die Vakzine wirklich. Diese Stämme müssen identifiziert werden, bevor sie sich verbreiten und eine Epidemie hervorrufen.

Ursache des Aufwands ist die hohe Variabilität des Virus. Durch zufällige Mutationen im viralen Erbgut verändert sich die Struktur der beiden wichtigsten Oberflächenantigene Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) geringfügig. Solche Antigendrifts kommen bei Typ-A-Viren sehr häufig, fast jährlich vor, bei Typ B seltener. Treffen die modifizierten Viren auf Menschen ohne spezifische Antikörper, breiten sie sich rasch aus. Es kann zu einer zeitlich und örtlich begrenzten Masseninfektion, einer Epidemie, kommen.

Weitaus gefürchteter ist die radikale Änderung und Neuformierung des Virusgenoms. Diese Antigenshifts treten nur bei Influenza A auf. Dabei entstehen völlig neue Subtypen, gegen die die Weltbevölkerung als Ganzes betrachtet nur eine sehr geringe oder gar keine Immunität besitzt. Bekannteste Beispiele sind die Spanische Grippe 1918/19 mit den Subtypen H1N1, die Asiatische Grippe 1957 (H2N2) und die Hongkong-Grippe 1968/69, als erstmals der H3N2-Typ auftrat (siehe Kasten).

 

Was der Name verrät Influenzaviren vom Typ A werden nach der Zusammensetzung ihrer antigenen Oberflächenproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) klassifiziert. In humanen Influenzaviren sind drei Subtypen von HA (H1, H2 und H3) sowie zwei Subtypen der NA (N1 und N2) bekannt. Aus der Bezeichnung eines Influenzastammes sind der Virustyp, der Ort der ersten Isolierung, die Kulturnummer und das Jahr der Isolierung zu entnehmen. So heißt eine Komponente des aktuellen Impfstoffs „A/H3N2/Moscow/10/99“. Das bedeutet: Der Impfstoff enthält Antigene von Influenza-A-Virussubtypen H3 und N2, die erstmals in Moskau unter der Kulturnummer 10 im Jahr 1999 isoliert wurden.

 

Horrorvision Pandemie

Solche Antigenshifts entstehen durch die Reorganisation des gesamten Genoms - zum Beispiel an der Schnittstelle zwischen tier- zum menschenpathogenem Erreger. Wenn zwei unterschiedliche Subtypen, einer humanen und einer tierischen Ursprungs, gleichzeitig dieselbe Wirtszelle infizieren, kann ein neues Hybridvirus entstehen. Dieses enthielte eine Mischung aus Genen beider „Elternviren“ und daher neue Oberflächenantigene, die von den in Menschen vorhandenen Antikörpern nicht erkannt werden. Daher löst es meist besonders schwere Erkrankungen aus. Ist das neue Virus tatsächlich hoch virulent, also krankheitserregend, und zudem leicht übertragbar, könnte es sich in Windeseile rund um den Globus verbreiten und weltweit eine Grippewelle auslösen.

Eine solche Influenza-Pandemie wäre der GAU für fast jedes Gesundheitssystem. Dennoch bereitet sich kaum ein Staat darauf vor, rügte Norbert Hehme, Geschäftsführer des Sächsischen Serumwerkes Dresden (SSD). In Europa verfüge nur jedes dritte Land über eine eigene Impfstoffherstellung. Frankreich, Deutschland, Italien, Niederlande, die Schweiz und Großbritannien sowie die USA, Kanada und Australien produzieren den Löwenanteil des weltweiten Vakzinebedarfs. Bei einer Pandemie würde die Menge an benötigtem Impfstoff so drastisch steigen, dass die Produktionskapazitäten bei weitem überfordert wären.

Monovalent reicht im Ernstfall

Einen Ausweg bietet die Änderung des Impfstoffs, erklärte Hehme. Die aktuellen Vakzinen sind trivalent zusammengesetzt; sie enthalten also je 15 µg Antigen von drei Stämmen (insgesamt 45 µg HA). Bei einer Pandemie könnte man einen monovalenten Impfstoff mit 15 µg HA einsetzen, da man davon ausgeht, dass nur ein Stamm die Pandemie beherrschen wird.

Rein rechnerisch gesehen, könnte ein Produzent in diesem Fall nach dem „3-für-1-Konzept“ die dreifache Menge Impfstoff bereitstellen. Bekamen also vorher 100 von 1000 Menschen eine Dosis des trivalenten Impfstoffs, könnten mit dem monovalenten bereits 300 versorgt werden. Damit im Ernstfall alle Bürger eine Dosis bekommen, müsste ein Land in der Lage sein, bereits jetzt trivalenten Impfstoff für ein Drittel der Bürger zu produzieren. Außer Kanada erreicht derzeit kein Land diese Kapazität.

Dort haben die Gesundheitsbehörden ihren einzigen nationalen Impfstoffhersteller vertraglich verpflichtet, in den nächsten zehn Jahren jährlich fünf Millionen Dosen an trivalenter Vakzine zu produzieren (1). Beim Schwenk auf eine „Pandemie-Vakzine“ könnten 15 Millionen Dosen produziert und damit immerhin die Hälfte der Bevölkerung geimpft werden. In anderen Ländern müssten die Behörden im Fall des Falles erst eine Reihe von Verträgen mit diversen Herstellern abschließen – ein zeitraubendes Chaos. Zudem müssten auch die Zulassungsverfahren für Impfstoffe vereinheitlicht werden. Da in Industriestaaten die Nachfrage den Markt regelt, würde eine Erhöhung der Durchimpfungsraten längerfristig auch die Produktion ankurbeln, warb Hehme.

Vorteil für Vollvirusvakzine

Die Firmen überlegen derzeit weitere Strategien, einer Pandemie zu begegnen. Ganzkeimvakzinen enthalten inaktivierte Viruspartikel und wirken stärker immunogen als Split- oder Spaltvakzinen, die eine Mischung viraler Proteine, aber keine viralen Lipide enthalten, oder Subunitvakzinen, die nur HA- und NA-Antigene enthalten. Dafür lösen Ganzkeimimpfstoffe mehr Nebenwirkungen (vor allem Fieber) aus, sind nicht für Kinder geeignet und derzeit in Deutschland nicht im Handel. Vorteil im Pandemiefall: Der Vollvirusimpfstoff erfordert weniger Herstellungsschritte, die Ausbeute ist höher und die Immunogenität besser.

Eine weitere Strategie ist das „Verdünnen“ eines Impfstoffs. Doch wie hoch muss die Antigendosis mindestens sein, um einen Impfschutz zu erzeugen? Um die Immunogenität zu steigern, setzt man Impfstoffen mit geringerem Antigengehalt Aluminium als Adjuvans zu. Hehme stellte eine offene, nicht kontrollierte Studie mit 200 Freiwilligen vor, die monovalenten Aluminium-haltigen Vollvirusimpfstoff in verschiedenen Dosen (1,9 oder 3,75 oder 7,5 µg HA) oder einen Spaltimpfstoff bekamen (2). Drei Wochen nach Gabe der verdünnten Vakzine war ein Grundschutz messbar. Erst nach der zweiten Dosis wiesen 80 Prozent der Impflinge protektive Antikörpertiter auf - allerdings auch bei der niedrigsten Antigendosis.

Dies wirft grundsätzliche Fragen auf: Sollte man mit einer Impfung möglichst vielen Personen einen Grundschutz bieten oder mit zwei Impfungen nur halb so viele zuverlässig schützen? Der SSD-Manager sieht eine klare Priorität für Angehörige der medizinischen und pflegenden Berufe sowie für Mitarbeiter der Impfstoffhersteller. Wenn diese nicht mehr arbeiten könnten, gebe es während einer Pandemie weder Impfstoff noch medizinische Versorgung.

In jedem Fall entsteht ein zeitliches Versorgungsloch. Von dem Zeitpunkt ab gerechnet, an dem Saatvirusmaterial für die Impfstoffproduktion bereitgestellt wird, dauert es mindestens drei Monate bis zur Auslieferung der ersten Charge Vollvirusimpfstoff, rechnete Hehme vor. Derzeit veranschlagen die Firmen für das komplette Produktionsprogramm bis zur Zulassung sechs bis sieben Monate. „In der ersten Phase einer Pandemie wird mit Sicherheit kein Impfstoff zur Verfügung stehen.“ Nur antivirale Arzneistoffe wie die Neuraminidasehemmer oder Oldies wie Amantadin stünden bereit.

Von SARS lernen

Das Beispiel SARS hat gezeigt, wie schnell ein Virus heute von Asien nach Europa und Kanada gelangen kann. Allerdings könne man daran auch lernen, welche Maßnahmen effektiv sind, um ein hoch infektiöses Virus einzudämmen, sagte Professor Dr. Bernhard Ruf, Chefarzt am Klinikum St. Georg in Leipzig.

Wegen der ähnlichen klinischen Krankheitsbilder könne es kritisch werden, wenn sich SARS- und Influenza-Ausbrüche überschneiden. Die Hälfte aller Patienten mit SARS-Verdacht, die am Klinikum St. Georg eingeliefert wurden, waren mit Grippeviren infiziert. Eine nachgewiesene Influenza-Impfung könne im Verdachtsfall die Diagnostik beschleunigen. Denn bei geimpften Personen mit fieberhaften Erkrankungen im Respirationstrakt würde man zunächst davon ausgehen, dass es sich nicht um eine Influenza handelt und könne sofort gezielt nach anderen Auslösern fahnden. Auch darum lohnt sich eine Grippe-Impfung.

 

Literatur

  1. Fedson, D. S., Pandemic Influenza and the Global Vaccine Supply. Clin. Infect. Dis. 36 (2003) 1552 – 1561.
  2. Hehme, N., et al., Pandemic preparedness: lessons learnt from H2N2 and H9N2 candidate vaccines. Med. Microbiol. Immunol. 191 (2002) 203 – 208.

 

© 2003 GOVI-Verlag
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