CALCIUMKANÄLE

Weiße Flecken auf der Landkarte

Viele Wissenschaftler suchen nach neuen Angriffspunkten für Arzneimittel. Andere kennen zwar Targets, doch werden dazu keine Arzneistoffe entwickelt. Ein derartig unbeackertes Feld ist die große Familie der Calciumkanäle. Professor Dr. Günter Schultz, Pharmakologe an der Freien Universität Berlin (FU), stellte anlässlich der Heubner-Vorlesung des Fachbereichs Pharmazie der FU einige Vertreter dieser Familie vor.

Schultz zählte mehr als zehn verschiedene Typen von Calciumkanälen auf. Nur ein einziger wird von den gängigen Calciumantagonisten beeinflusst. Pathologischen Calciumeinstrom in die Zelle gebe es aber beispielsweise auch beim Schlaganfall oder bei der Schmerzentstehung, sagte Schultz. Calciumkanäle finden sich nicht nur auf Herzmuskelzellen oder Nervenzellen, sondern unter anderem auch in Leber, Niere oder Darm.

Auf einen Reiz hin öffnen sich die Kanäle, Calcium strömt in das Cytoplasma ein, bindet an Calcium-sensitive Proteine und löst dadurch verschiedene Reaktionen aus. Grundlage dieser Reaktion ist die unterschiedliche Calciumkonzentration im Cytoplasma (50 nM) und im Extrazellulärraum (1 mM). Intrazellulär wird dem Cytoplasma Calcium entzogen und im Endoplasmatischen Reticulum gespeichert.

Es gibt Calciumkanäle an erregbaren und an nicht erregbaren Zellen. Erstere werden nach der Art des Stromflusses, die der Stimulus hervorruft, in verschiedene Typen unterschieden. Bei Kanälen vom L-Typ fließt zum Beispiel ein großer und langanhaltender Strom (large und longlasting), bei Kanälen von T-Typ geringer Strom (tiny). Die bekannten Calciumantagonisten hemmen Kanäle vom L-Typ. Der vom Markt genommene Arzneistoff Mibefradil blockierte T-Typ-Kanäle. Das marine Peptid w-Conotoxin hemmt Kanäle vom N-Typ und wirkt dadurch zentral schmerzhemmend ähnlich den Opiaten. Ähnliches gilt für den P/Q-Typ-Blocker w-Agatoxin. Die Industrie versuche derzeit nichtpeptidische N-Typ-Blocker zu entwickeln, sagte Schultz. Antagonisten für R-Typ-Kanäle gibt es noch nicht. Ebensowenig sind Antagonisten bekannt für die so genannten Kanäle vom Typ CNG (cyclic nucleotide gated), HCN (hyperpolarisation cyclic nucleotide gated) oder PKD (polycystic kidney disease). CNG-Kanäle sind beim Sehvorgang aktiv, HCN-Kanäle an den Schrittmacherzellen des Herzens und PKD-Kanäle in der Niere.

Eine große Familie von Calciumkanälen an nicht erregbaren Zellen sind die TRP-Kanäle (transient rezeptor potential). Auf den ersten schnellen Calciumeinstrom in die Zelle aus den Speichern im Endoplasmatischen Reticulum (circa 30 Sekunden) folgt ein längeranhaltender Einstrom aus dem Extrazellulärraum. 1989 wurde der erste TRP-Kanal aus Fruchtfliegen kloniert. Er ist beim Sehvorgang aktiv. Bei allen TRP-Kanälen zieht sich das Kanalprotein sechsmal durch die Zellmembran. Der hydrophobe Calciumkanal liegt zwischen der fünften und sechsten Helix.

Nach Struktur und Funktion unterschied Schultz drei Untergruppen. Längere Aminosäureketten kennzeichnen die Long-TRP-Channels (LTRPC). Einer dieser Kanäle, Melastatin, wurde in Melanomzellen gefunden. Wissenschaftler arbeiten zurzeit an einer Methode, um über die Identifizierung dieses Proteins Hautkrebs nachzuweisen. Die meisten kurzkettigen TRP-Kanäle (STRPC) werden über klassische Signaltransduktoren wie Phospholipase C oder Diacylglycerol reguliert. Anders die Gruppe der OTRPCs. Capsaicin, Hitze, saurer pH oder Hydroperoxytetraensäuren (HPETE) können über einen Vanilloid-Rezeptor diese Kanäle aktivieren. Ein Zusammenhang mit Schmerz- und Entzündungsreaktionen liegt nahe. Der erste Kanal dieser Gruppe (Osm-9-TRPC) wurde aus dem Wurm Caenorhabditis elegans kloniert. Blockade des Kanals störten die Osmo-, Chemo- und Mechanosensitivität des Wurmes. OTRP-Kanäle gibt es beim Menschen an den distalen Tubuli der Niere, im Gehirn und in geringer Menge auch an Herz und Leber.

Auch für die TRP-Kanäle gibt es kaum Hemmstoffe. Es gebe zwar viele Kanäle, aber "die pharmakologische Beeinflussbarkeit weist große weiße Flächen auf", sagte Schultz. Gegen Schlaganfall könnte sich zum Beispiel eine Kombination aus N-Typ- und TRP-Kanalblockern eignen. Entwicklungen in diese Richtung wurden aber wegen galenischer Probleme eingestellt.

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