Gene steuern das Gewicht

Entsteht Übergewicht im Gehirn? Ein komplexes Netzwerk im Zentralnervensystem reguliert Essverhalten und Körpergewicht mit hoher Präzision. Fehler in den zuständigen Genen lassen die Balance entgleisen und führen zu schwer wiegenden Folgen - im wahren Sinne des Wortes. Schon Kinder in ersten Lebensjahr können massiv adipös werden.

Jährlich nimmt der Mensch in Industrieländern etwa 900.000 Kilokalorien zu sich. Dennoch wird nur ein minimaler Anteil im Fettgewebe deponiert. Das Körpergewicht bleibt dank einer feinen Steuerung über die Jahre erstaunlich konstant. Für Dr. Heiko Krude vom Zentrum für Pädiatrische Endokrinologie des Virchow-Klinikums in Berlin ist Adipositas eine neuroendokrine Erkrankung; dies erläuterte er bei einem Workshop des Institut Danone für Ernährung Ende September in München.

Tausendsassa POMC

Das Verständnis der molekularen Mechanismen der Gewichtsregulation begann vor etwa fünf Jahren mit der Klonierung des Leptin-Gens. Das Hormon Leptin wird peripher im Fettgewebe gebildet und meldet dem Gehirn den Zustand der Energiereserven. Bindet Leptin an spezielle Rezeptoren im Nucleus arcuatus des Hypothalamus, regt dies die Bildung von POMC an. Dieses Pro-Opio-Melanocortin ist ein 267 Aminosäuren langes Protein, das je nach Aktivität von Endoproteasen (Konvertasen) in verschiedenen Gehirnregionen in mehrere Peptide gespalten wird.

Aus dem Vorläuferprotein resultieren unter anderem Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), b-Endorphin sowie a-, b- und g-Melanozyten stimulierendes Hormon (MSH). Über seine Spaltprodukte spielt POMC eine Rolle bei der Nebennierenrinden-Funktion, der Hautpigmentierung, bei Schmerzempfindung und Entzündung.

Die Effekte der Melanocortinpeptide werden über fünf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (MC-R) vermittelt. Inzwischen ist bewiesen, dass vor allem a-MSH und der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R) an der Regulation des Körpergewichts beteiligt sind. Die Bindung von a-MSH an MC4-R signalisiert: "Energieaufnahme reduzieren" und "Energieverbrauch steigern".

Adipös und rote Haare

Auf die Spur von POMC hatten Beobachtungen an zwei Kindern am Berliner Klinikum geführt. Beide Kinder waren stark übergewichtig, hatten rötliche Haare und einen ACTH-Mangel. Zugrunde lag ein schwerer Defekt im POMC-Gen, so dass kein MSH gebildet werden kann, berichtete Krude. Der Melanocortin-Rezeptor 1, der von a-MSH und ACTH angesteuert wird, ist für die Haut- und Haarpigmentierung bedeutend. Der MC2-Rezeptor wird in der Nebennierenrinde exprimiert und bindet ACTH. a-MSH bindet - außer an den MC4-Rezeptor - noch an den MC3-Rezeptor, der an der kardiovaskulären Regulation beteiligt ist, sowie an den MC5-Rezeptor, der in exokrinen Drüsen wie den Tränendrüsen exprimiert wird. Diese Kaskade erklärt, warum ein Defekt in nur einem Gen so vielfältige Auswirkungen hat.

Inzwischen wurden auch Patienten mit Gendefekten identifiziert, die die Prozessierung von POMC oder die Bildung der MC-Rezeptoren beeinträchtigen. Diese Patienten sind meist schwer übergewichtig. Auf "schlechte Gene" können sich allerdings nur wenige Adipöse herausreden: Nur etwa 5 Prozent haben solche Gendefekte, schränkte Krude ein. Die meisten sind genetisch bedingt empfindlich, in unserer Umwelt dick zu werden.

Schäden im Netzwerk

An der Gewichtsregulation ist noch eine ganze Reihe weiterer Faktoren beteiligt. Leptin aktiviert nicht nur POMC, sondern auch das Neuropeptid CART (Cocain- and Amphetamine-related Transcript), das die Wirkung von POMC ergänzt, und hemmt zugleich die Peptide NPY (Neuropeptid Y) und AGRP (Agouti-gene-related protein). Das Agouti-Protein antagonisiert a-MSH am MC4-Rezeptor; NPY steigert über verschiedene Mechanismen den Appetit. Es zeigte sich, dass die gleichartig wirkenden Peptide MSH/CART und AGRP/NPY von verschiedenen Neuronen gebildet werden, die miteinander vernetzt sind.

Transkriptionsfaktoren, die ebenfalls in diesen Neuronen gebildet werden, steuern die Expression der Gene. Faktoren wie SIM-1, TUBBY oder HNLH-2 scheinen an der POMC-Regulation beteiligt zu sein. Auch Defekte auf dieser zweiten Ebene könnten die Energiehomöostase stören. So wurde vor kurzem eine Mutation im SIM-1-Gen bei einer adipösen Patientin beschrieben.

Wie beeinflusst nun aber das Netzwerk die Energiebilanz? Gesichert ist laut Krude, dass die MC4-Rezeptor tragenden Neuronen direkt an der Regulation der Schilddrüse beteiligt sind. Die Aktivierung dieser Rezeptoren stimuliert die Schilddrüsenfunktion, was wiederum den Metabolismus steigert. Kaum bekannt ist dagegen, wie die Nahrungsaufnahme gebremst wird.

Pharmakologische Eingriffe in das Netzwerk* sind auf verschiedenen Ebenen denkbar, meinte Krude. Spritzt man Mäusen einen MC4-R-Antagonisten ins Gehirn, fressen die Nager mehr. Ein Agonist hemmt die Nahrungsaufnahme, selbst wenn die Mäuse vorher gefastet haben. Bei Mäusen mit defektem MC4-Rezeptor sei die Gabe von MSH und Analoga erfolgreich, so Krude. Mehrere große Pharmafirmen forschten derzeit nach stabilen, gut verträglichen MSH-Analoga, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können.

*) Neuropeptid Y-Rezeptoren als Zielstrukturen für neue Arzneistoffe wurden ausführlich im Titelbeitrag 24/2000 vorgestellt.

© 2001 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de