Körpereigene Substanz schützt vor Asthma

Asthmatiker leiden unter einer Überempfindlichkeit der Atemwege, die auf Reize mit einer Konstriktion reagieren. Laut einer neuen Untersuchung kann ein körpereigenes Stickstoffmonoxid-Derivat diese Überempfindlichkeit deutlich bessern, was künftig therapeutisch genutzt werden könnte.

Asthma ist gekennzeichnet durch eine Entzündung der Atemwege, die eine Übererregbarkeit der Bronchien hervorruft. Spezifische Allergene, aber auch unspezifische Reize wie Tabakrauch oder Nebel lösen die Konstriktion der Bronchien aus. Die in der asthmatischen Lunge vorliegenden Entzündungsmediatoren induzieren die Bildung einer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS). Der dadurch ansteigende bronchialen NO-Spiegel triggert die Entzündung und Übererregbarkeit des Bronchialsystems. Bisherige Untersuchungen ergaben, dass eine Erniedrigung des NO-Spiegels durch die Entfernung des iNOS-Gens in Mäusen zwar die Entzündungssymptomatik bessert, nicht jedoch die Überempfindlichkeit.

Ein amerikanisches Forscherteam nahm daher das kleine Molekül beziehungsweise ein Derivat genauer unter die Lupe. NO ist ein reaktives Molekül, das spontan mit der Thiolgruppe des körpereigenen Glutathion zu S-Nitrosoglutathion reagiert. Wissenschaftler um Jonathan Stamler vom Duke University Medical Center, Durham, USA, haben nun gezeigt, dass dieses S-Nitrosoglutathion als endogener Bronchodilatator wirkt und die Übererregbarkeit bessert.

Dazu hatten die Forscher bei Mäusen das Gen für die S-Nitrosoglutathion abbauende Reduktase entfernt, sodass sich der Spiegel der Substanz erhöhte. Diese Knock-out-Tiere wiesen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen einen erniedrigten Bronchialtonus auf und reagierten kaum auf die Verabreichung von Metacholin, einer stark bronchokonstriktorisch wirkenden Substanz. Auch nachdem in den Knock-out-Mäusen durch die Gabe eines Allergens das klinische Bild des allergischen Asthmas erzeugt wurde, reagierten sie praktisch nicht auf Metacholin. Die ebenso behandelten Wildtyp-Mäuse hingegen zeigten asthmatische Reaktionen.

Offenbar schützen das Fehlen der S-Nitrosoglutathionreduktase und der damit verbundene erhöhte S-Nitrosoglutathionspiegel die asthmatischen Knock-out-Mäuse vor bronchokonstriktorischen Reizen. Während Asthmatherapeutika wie Cromoglicinsäure oder Glucocorticoide die bronchiale Übererregbarkeit durch ihre antiinflammatorische Wirkung bessern, wirkt S-Nitrosoglutathion nicht entzündungshemmend. Erste Ergebnisse lassen vielmehr vermuten, dass es seine Wirkung über das β-adrenerge System der Lunge entfaltet. Bekanntermaßen führt hier eine Stimulation von β2-Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien zur Bronchodilatation. Wiederholte Stimulationen des Rezeptors lassen ihn jedoch unempfindlicher gegen seine Agonisten werden. Die Gruppe um Stamler zeigte, dass S-Nitrosoglutathion diese Gewöhnung verhindert. Unklar ist aber noch, wie dies geschieht.

Da auch Menschen die S-Nitrosoglutathionreduktase besitzen, machen die aktuellen Ergebnisse sie zu einem interessanten Target für die Asthmatherapie. Ihre medikamentöse Hemmung würde ein neues Wirkprinzip darstellen, das im Sinne einer Add-on-Therapie bereits bestehende Therapieregime sinnvoll ergänzen könnte.

Quellen

1. Que, L. G., et al., Protection from Experimental Asthma by an Endogenous Bronchodilator. Science 308 (2005) 1618-1620.
2. Gerard, C., Asthmatics Breathe Easier When Itís SNO-ing. Science 308 (2005) 1560-1561.
3. Liu, L., et al., A metabolic enzyme for S-nitrosothiol conserved from bacteria to humans. Nature 410 (2001) 490-494.

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