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Stumpfe Schere wider das Vergessen

14.04.2003
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Stumpfe Schere wider das Vergessen

von Dagmar Knopf, Berlin

Immer mehr Menschen leiden an der Alzheimerschen Krankheit. Als Auslöser für Gedächtnisschwund, Verwirrung und Tod gelten verklumpte Proteine, die benachbarte Nervenzellen absterben lassen. Wissenschaftler haben jetzt ein Schlüsselenzym dieses Vorgangs identifiziert. Es kommt als Zielstruktur für die Entwicklung neuer Medikamente infrage.

Wenn das Gedächtnis schwindet und die Lernfähigkeit abnimmt, dafür aber Sprachstörungen und Desorientierung auftreten, steckt womöglich die Alzheimersche Krankheit dahinter. Schätzungen zufolge leiden 0,3 Prozent der 60- bis 69-Jährigen, 3,2 Prozent der 70- bis 79-Jährigen und 10,8 Prozent der 80- bis 89-Jährigen an Morbus Alzheimer. Zurückzuführen sind die Ausfallerscheinungen auf irreversible Schäden im Gehirn, die besonders im Hippocampus und im Assoziationscortex auftreten.

Schuld an den Veränderungen ist eine molekulare Schere, die aus einem großen Vorläuferprotein kleinere Einheiten ausschneidet. Diese verklumpen anschließend und schädigen das Hirngewebe irreversibel. Wie das schneidende Schlüsselenzym zusammengesetzt ist, haben nun Forscher der Ludwig-Maximilians-Universität in München entdeckt. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie im Fachjournal Nature Cell Biology.

Der hinter dem Schneidevorgang steckende Mechanismus war bislang weitgehend unbekannt. Zwar wusste man, dass ein in der äußeren Zellmembran verankertes Enzym daran beteiligt ist, aus dem großen Vorläufermolekül β-Amyloid ein Stück von 40 Aminosäuren – Amyloid-β-Peptid - herauszuschneiden. Auch spekulierten die Forscher auf einen Enzymkomplex, g-Skretase genannt, der sich aus mehreren Funktionseinheiten zusammensetzt. So galt die Beteiligung des Proteins Präsenilin als sehr wahrscheinlich. Schließlich hatten bereits frühere Arbeiten eine wichtige Rolle dieses Proteins beim fatalen Zurechtschneiden des β-Amyloid-Proteins bestätigt.

Doch genaue Kenntnis über Funktion und Aufbau der molekularen Schere hatte bisher niemand. Um hinter das Geheimnis zu kommen, nutzten Professor Dr. Christian Haass und seine Mitarbeiter vom Adolf-Butenandt-Institut der Münchener Universität einen raffinierten Schachzug. Sie verwendeten für ihre Untersuchungen einen Organismus ohne g-Sekretase-Aktivität: die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae.

Hefen als Versuchstiere

Weil die Hefe ein solches System nicht nutzt, ist es unwahrscheinlich, dass sie endogene Bestandteile dazu bereithält, die sich für die Forscher unbemerkt am Komplex beteiligen würden. Und so schleusten Haass und seine Mitarbeiter vier Kandidatengene in die Hefe ein. Hierbei handelte es sich neben dem Präsenilin-Gen um die Gene für Nicastrin (Nct) und die Bestandteile APH-1 und PEN-2.

Ob sich in der Hefe daraufhin ein funktionierender Enzymkomplex bildete, überprüften die Forscher indirekt. Zusätzlich zu den Kandidatengenen fügten sie ein künstliches Substrat in die Hefe ein, das sich in der Zellmembran verankerte. „Nur ein korrekt zusammengesetztes Enzym konnte dieses Substrat schneiden,“ erklärte Harald Steiner aus der Arbeitsgruppe von Haass. „Dadurch wurde ein Faktor freigesetzt, der zu einer deutlich sichtbaren Blaufärbung der lebenden Hefezellen führte.“

Indem sie die Zusammensetzung der Gene variierten, konnten die Münchener Forscher die vier für eine reibungslos funktionierende molekulare Schere essenziellen Gene ermitteln. Fügten sie etwa eine mutierte Form des Präsenilin-Gens in die Hefe ein, war der Membrankomplex genauso arbeitsunfähig wie nur mit dreien der vier notwendigen Bestandteile oder mit Präsenilin allein.

Jedes der vier Gene (Präsenilin, Nct, APH-1 und PEN-2) ist damit nötig, um die g-Sekretase zusammenzusetzen. Fehlt auch nur einer der Partner, kann das Enzym nicht funktionieren. Und genau hier könnte eine neue Behandlung ansetzen. Gelänge es, einen der vier Enzympartner zu blockieren, müsste die molekulare Schere ihre Arbeit einstellen. Folglich könnte sie aus dem Vorläuferprotein APP keine β-Amyloid-Peptide mehr zurechtschneiden. Die fatalen Proteinklumpen und das daraus resultierende Zellsterben blieben aus.

Hoffnung auf neue Wirkstoffe

„Das ist ein viel versprechender Ansatz, um möglichst rasch neue Medikamente gegen Alzheimer zu entwickeln“, erläuterte Haass die Hoffnungen seiner Arbeitsgruppe. Und dies ist auch dringend erforderlich, können bisherige Therapieansätze nur die Symptome, nicht aber die Ursachen behandeln. So kompensieren etwa Acetylcholinesterase-Hemmer den Untergang cholinerger Neurone. Auch Antioxidantien wie Vitamin E sollen das Absterben der Nervenzellen reduzieren. Doch damit lässt sich der Prozess offensichtlich nur vorübergehend aufhalten.

Hat die Demenz mit ersten leisen Boten wie kleinen Gedächtnislücken erst einmal begonnen, schreitet sie meist unaufhaltsam voran bis zum vollständigen Verlust von Gedächtnis, Körperkontrolle und Sprache bis zum Tod. Eine Hemmung des Schlüsselenzyms könnte das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit vielleicht zum Stillstand bringen. Top

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