Tumoren leben nach der Uhr

Nicht nur Tiere und Pflanzen organisieren ihr Leben nach immer gleichen Rhythmen, auch Organe, Zellen und Gene haben geregelte Arbeitszeiten. Dieser biologische Rhythmus richtet sich insbesondere nach dem Lauf der Planeten und damit nach den Zyklen von Licht und Temperatur. Selbst die Entwicklung von Tumoren gehorcht diesem Einfluss durch die Zeit.

Für Chronobiologen sind inzwischen viele Aktivitäts- und Ruhephasen von Organen, Zellen und Genen vorhersehbar geworden. Obwohl Krebszellen ein chaotisches und ungehemmtes Wachstum nachgesagt wird, haben die Forscher auch bei ihnen geregelte Muster entdeckt. »Das Gleichgewicht zwischen Patient, Tumor und Therapie ist in einer sehr vorhersagbaren Weise zeitlich organisiert«, sagte Professor Dr. William Hrushesky von der Universität von South Carolina, USA, auf dem 13. Norddeutschen Zytostatika-Workshop (NZW) in Hamburg.

Besonders gut untersucht sind inzwischen circadiane Perioden, die in einem 24-Stunden-Zyklus ablaufen. Tag für Tag ticken Uhrengene in jeder Körperzelle nach dem gleichen Muster. Was sie jedoch exprimieren und welche weiteren Gene sie kontrollieren, hängt von dem jeweiligen Gewebe ab. Auch Krebszellen behalten diese Fähigkeit, circadiane Rhythmen zu verstehen und weiterzugeben.

Schmerzen ab Mittag

So beginnen viele Krebspatienten erst in der Mittagszeit, über Schmerzen zu klagen. Kurz vor dem Schlafengehen erreichen die Qualen ihren Höhepunkt, um dann allmählich wieder nachzulassen. Am nächsten Morgen startet der Kreislauf von neuem. Circadiane Rhythmen werden aber auch bei anderen Begleitsymptomen der Krebserkrankung beobachtet, wie dem Appetit, dem Juckreiz oder dem allgemeinen Wohlbefinden.

Eine der Substanzen, die der menschliche Körper in einem bestimmten Tagesrhythmus synthetisiert, ist Cortisol. In Fallstudien konnte nun beobachtet werden, dass Menschen mit metastasierenden Karzinomen wie andere Kranke auch einen höheren Cortisol-Tagesmittelwert haben. Vor allem aber zeigte sich, dass die Spitzenwerte bei Krebspatienten zu anderen Zeiten auftreten. Die Amplitudenmuster der Tageskurven stimmen jedoch überein und auch die Differenzen zwischen hohen und niedrigen Konzentrationen bleiben prozentual gleich.

In proliferationsfreudigen Geweben des Darms, des Knochenmarks und der Haut laufen innerhalb eines Tages alle Prozesse ab, die auch ein Tumor benötigt, um zu wachsen, zu töten und sich zu verbreiten. Mechanismen der Proliferation, Apoptose und Angiogenese sind zu bestimmten Zeiten hoch aktiv, in anderen Zeitfenstern jedoch stillgelegt. In Einzeluntersuchungen konnte etwa festgestellt werden, dass die DNA-Synthese im menschlichen Knochenmark zu gewissen Tageszeiten mehr als 50 Prozent höher ist als zu anderen Zeiten. Zytostatika, die auf diese Prozesse abzielen, aber außerhalb der Hochaktivphasen gegeben werden, könnten somit kaum Erfolg haben, erklärte der Codirektor des South Carolina Cancer Institutes. Ein Ziel der Forscher ist es daher herauszufinden, wann Tumorzellen besonders empfindlich sind.

Nebenwirkungen sind zeitabhängig

Chronopharmakologische Studien offenbaren zudem, wann unerwünschte Wirkungen am wenigsten auftreten. Alle Toxizitäten des Cisplatin etwa, ob gastrointestinale, Neuro- und Nephrotoxizität oder Anämie, werden wesentlich von dem Zeitpunkt beeinflusst, zu dem das Zytostatikum verabreicht wird. In einer kleinen Cross-over-Studie an der Universität von South Carolina wurden Patientinnen, die an einem Ovarialtumor erkrankt waren, mit Doxorubicin und Cisplatin behandelt. Einige der Frauen erhielten das Cisplatin am Morgen, andere am späten Nachmittag. In der Nachmittagsgruppe fühlten sich die Krebskranken wohl, ihre Creatininclearance war normal und sie kamen freiwillig zur nächsten Behandlung. Als jedoch die Gruppe auf den Morgen wechselte, halbierte sich ihre Creatininclearance. Überdies nahmen Behandlungsverzögerungen zu und die Dosis wurde häufig reduziert. Eine 28-jährige Frau fühlte sich mehr als eine Woche lang krank, wurde teilweise taub und beschloss, nie wieder eine Chemotherapie zu machen. Fünf Jahre später zeigte sich, dass die Patientinnen, die Doxorubicin am Morgen und Cisplatin gegen Abend erhielten, eine vierfach höhere Überlebensrate hatten als diejenigen, die beide Zytostatika morgens bekamen.

Von dem Terminkalender der Zellen könnte in Zukunft auch die Radiotherapie profitieren. Die Untersuchung einer Frau mit etwa 250 Hautkrebsmetastasen ergab, dass sich sowohl ihre Hautzellen als auch ihre Tumorzellen gemäß einem circadianen Zeitmuster teilten. Wurde die Patientin am Morgen bestrahlt, wuchs der Tumor weiter. Anders am späten Nachmittag: Hier war die Mitoserate der Krebszellen nicht nur besonders hoch, sie war auch weitaus höher als die der normalen Zellen. Die Tumorzellen gingen infolgedessen vermehrt zu Grunde.

Kein Pap-Test im Sommer

Neben Tagesrhythmen beeinflussen auch monatliche Perioden und saisonale Zyklen das Krebsgeschehen. So ändert sich die Wachstumsrate von Brustkrebs mit dem Monatszyklus. Auf insgesamt 25 Prozent über dem Durchschnitt steigt die 10-Jahres-Überlebensrate, wenn eine Resektion kurz vor oder nach dem Eisprung vorgenommen wird. Entfernen Chirurgen den Tumor jedoch während der estrogendominierten Follikelphase, versterben die Frauen laut Hrushesky sehr schnell. Auch eine Biopsie sollte seiner Meinung nach möglichst erst in der zweiten Zyklushälfte erfolgen.

Überrascht waren die Wissenschaftler, als sie feststellten, dass heiße Sommermonate Diagnoseergebnisse verfälschen können. Vor allem im August häufen sich beim so genannten Pap-Test auf Gebärmutterhalskrebs die falsch positiven Ergebnisse. Humane Papilloma-Viren, Indikatoren und Auslöser für das Zervixkarzinom, sind dann besonders aktiv. Hrushesky rät daher, im Sommer auf das Screening zu verzichten.

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