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Medizin

09.02.2004  00:00 Uhr
Osteoporose

Enzym des Fettsäure-Stoffwechsels beeinflusst Knochendichte

von Helga Anton-Beitz, Tübingen

Ein kürzlich entdecktes Gen scheint für die Einstellung der Knochendichte von großer Bedeutung zu sein. Überraschenderweise codiert das Gen für ein Enzym, das mehrfach ungesättigte Fettsäuren umbaut. Diese Entdeckung liefert einen völlig neuen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Therapiemöglichkeiten für Osteoporose.

In Deutschland leiden fünf bis sieben Millionen Menschen, zumeist Frauen, an Osteoporose. Typische Kennzeichen der Erkrankung sind eine niedrige Knochenmasse und eine schlechte Mikroarchitektur des Knochengewebes, was zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Zur Diagnose wird unter anderem die Knochendichte bestimmt. Im jungen Erwachsenenalter erreicht jeder Mensch seine individuelle maximale Knochendichte, die mit zunehmendem Alter unweigerlich abnimmt. Je höher diese maximale Knochendichte ist, desto geringer ist das Risiko, in späteren Jahren eine Osteoporose zu entwickeln.

Ein spezieller Mäusestamm, der an einer niedrigen Knochendichte (Osteopenie) leidet, brachte die Wissenschaftler um Robert F. Klein vom Forschungszentrum Roche Palo Alto schließlich auf die Spur des „Osteoporose-Gens“. Mittels genetischer Kopplungsanalysen identifizierten sie auf Chromosom 11 des Mäusegenoms das Alox15-Gen als potenziellen Kandidaten. Es codiert für eine 12/15-Lipoxygenase, ein Enzym, das mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Linolensäure zu Molekülen umsetzt, die an den Rezeptor PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor-g) binden. Mit diesem Rezeptor sind die Vorläuferzellen ausgestattet, aus denen sich sowohl Fettzellen (Adipozyten) als auch knochenaufbauende Zellen (Osteoblasten) entwickeln. Binden die durch 12/15-Lipoxygenase-Aktivität entstehenden Produkte an PPARg, differenzieren sich die Vorläuferzellen zu Adipozyten. Die Differenzierung zu Osteoblasten dagegen wird gehemmt. Je stärker also die 12/15-Lipoxygenase-Aktivität ist, desto weniger knochenaufbauende Zellen reifen heran.

Eine Untersuchung der Alox15-Genexpression zeigte, dass die an Osteopenie erkrankten Mäuse tatsächlich 20-mal mehr 12/15-Lipoxygenase produzierten als ihre gesunden Artgenossen, berichteten die Forscher im Wissenschaftsmagazin Science. Schalteten die Wissenschaftler das Alox15-Gen aus, zeigten die Nachkommen der kranken Mäuse eine Besserung der Knochendichte und eine erhöhte Festigkeit des Oberschenkelknochens.

In weiteren Versuchen testeten die Wissenschaftler den Einfluss von zwei bereits bekannten Hemmstoffen der 12/15-Lipoxygenase, indem sie den Versuchstieren die Inhibitoren während der Wachstumsphase verabreichten. Die Behandlung verbesserte die Symptome sowohl bei einer durch Überexpression des Alox15-Gens als auch bei einer durch Estrogenmangel ausgelösten Osteopenie.

Die Wissenschaftler vermuten, dass durch eine Überexpression der 12/15-Lipoxygenase vermehrt Adipozyten auf Kosten von Osteoblasten entstehen, was die Knochendichte herabsetzt. Dies kann durch die Hemmung der 12/15-Lipoxygenase verhindert werden.

Stammbaumuntersuchungen an Osteoporosepatienten weisen darauf hin, dass ein krankheitsauslösendes Gen auf Chromosom 17 liegt, in einem Abschnitt, in dem sich auch das Gen für die menschliche 12/15-Lipoxygenase befindet. Bei postmenopausalen Frauen, die an Osteopenie leiden, wurde eine genetische Variante des Rezeptors PPARg gefunden. Dies sind erste, viel versprechende Hinweise darauf, dass die Ergebnisse der Tierversuche auf den Menschen übertragbar sind.

Quelle: Klein, R. F., et al., Regulation of Bone Mass in Mice by the Lipoxygenase Gene Alox 15. Science Vol. 303 (2004) 229 - 232.Top

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