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Alle 40 Sekunden stirbt ein Kind an Malaria

16.12.2002  00:00 Uhr

Alle 40 Sekunden stirbt ein Kind an Malaria

von Ulrike Wagner, Eschborn

Die Tropenkrankheit Nummer eins hat nichts von ihrem Schrecken verloren. Im Gegenteil: Immer mehr Menschen erkranken weltweit an Malaria, Epidemien treten heute häufiger auf als noch vor 20 Jahren. In einigen Gebieten sind die Erreger gegenüber allen gängigen Medikamenten resistent. Besonders gefährdet sind schwangere Frauen und Kinder.

Die Waffen gegen eine der gefährlichsten Tropenkrankheiten weltweit sind stumpf geworden. Resistenzen gegen Malaria-Medikamente breiten sich weiter aus, und viele Insektizide können den die Erreger übertragenden Stechmücken nichts mehr anhaben. Bürgerkriege und bittere Armut in vielen betroffenen Ländern tragen zusätzlich zu der Misere bei. Neu entwickelte Medikamente sind für die am schwersten betroffenen Menschen unerschwinglich teuer. Die Folgen sind dramatisch: Die Zahl der an Malaria Erkrankten steigt an, und immer mehr Menschen sterben an der Infektion.

Jahrelang haben die Industrieländer diese Entwicklung schlichtweg ignoriert. Erste euphorische Berichte von Kontrollmaßnahmen vor Jahrzehnten sind einer Resignation gewichen. Wissenschaftler und Gesundheitspolitiker hatten sowohl die Parasiten als auch die Moskitos unterschätzt. Bezeichnend, dass sich niemand mehr zum Ziel setzt, Malaria auszurotten. Die neuen Programme nennen sich bescheiden „Roll Back Malaria“ oder nüchtern „Multilateral Initiative on Malaria“. Kein Wunder, stehen doch heute weniger Möglichkeiten als noch vor Jahrzehnten zur Verfügung, die Erkrankung zu bekämpfen.

Die Zahlen des Robert-Koch-Instituts (RKI) und der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sprechen für sich: Alle 40 Sekunden stirbt ein Kind an Malaria. Weltweit erliegen schätzungsweise 1,5 bis 2,7 Millionen Menschen pro Jahr der Tropenkrankheit. Mehr als die Hälfte davon sind Kinder unter fünf Jahren. Besonders stark betroffen ist Afrika. Dort stirbt jedes fünfte Kind vor seinem fünften Geburtstag an der Infektion. Von den 300 bis 500 Millionen Menschen, die jedes Jahr an Malaria erkranken, leben 90 Prozent auf dem afrikanischen Kontinent, meist in Gebieten südlich der Sahara. In den Endemiegebieten, also in ständiger Infektionsgefahr, leben mehr als 2,1 Milliarden Menschen, etwa 40 Prozent der Weltbevölkerung.

Malaria in den Niederlanden

In den Industrieländern schiebt man die Bedrohung gern weit weg - in ferne tropische Gefilde. Und vergisst dabei, dass zum Beispiel die Niederlande nach dem zweiten Weltkrieg noch Malaria-Endemiegebiet waren. 1946 ereignete sich in Zaandam der letzte größere Ausbruch, als ein Viertel der dort lebenden Arbeiter mit den Erregern der Malaria, einzelligen Parasiten der Gattung Plasmodium, infiziert waren.

Dass die Erkrankung heute vor allem die Bevölkerung in den tropischen Gebieten Afrikas, Asiens und Lateinamerikas heimsucht, hat vor allem ökonomische und soziale Gründe. Insgesamt 100 Länder sind derzeit von der Tropenkrankheit betroffen.

Vier Plasmodien-Arten rufen die fieberhafte Erkrankung beim Menschen hervor (siehe Tabelle). Sie lassen sich im Lichtmikroskop voneinander unterscheiden, sobald sie die roten Blutkörperchen befallen haben. Am gefährlichsten ist Plasmodium falciparum: Der Erreger gilt als Hauptursache von schweren Malaria-Erkrankungen und Todesfällen.

 

ParasitenartErkrankungBesonderheitenVerbreitung Plasmodium falciparum Malaria tropica gefährlichste Form, meist kein periodisch auftretendes Fieber, keine Leberstadien, die später aktiviert werden können tropisches Afrika, Asien und Lateinamerika Plasmodium vivax Malaria tertiana Fieber tritt in 48-stündigem Zyklus auf, bildet „schlafende“ Leberstadien, die auch Jahre nach der Infektion noch aktiv werden können weltweit in tropischen und einigen gemäßigten Zonen Plasmodium ovale Malaria tertiana Fieber tritt in 48-stündigem Zyklus auf, bildet „schlafende“ Leberstadien, die auch Jahre nach der Infektion noch aktiv werden vor allem im tropischen Westafrika Plasmodium malariae Malaria quartana Fieber in 72-stündigen Intervallen, Erkrankung kann bis zu 40 Jahre lang als asymptomatische Infektion persistieren weltweit, aber stark regionale Verbreitung

 

Überträger der Plasmodien sind Stechmücken der Gattung Anopheles. Mit ihrem Speichel gelangen die spindelförmigen Sporozoiten in die Blutbahn und die Lymphspalten. Für eine Infektion muss die Stechmücke nur wenige Parasiten übertragen, bei Plasmodium falciparum reichen zum Beispiel zehn Sporozoiten aus.

Exponentielle Vermehrung

Nach etwa 15 bis 45 Minuten erreichen die Einzeller auf dem Blutweg die Leber, dringen dort in Parenchymzellen ein und entwickeln sich zum nächsten Parasitenstadium, den Schizonten. Nach 5 bis 7 Tagen bei Plasmodium falciparum oder 6 bis 18 Tagen bei den anderen Arten entstehen aus einem einzelnen Schizonten 2000 bis 30.000 Merozoiten, die die nächste Phase des Parasitenzyklus einleiten.

Die Merozoiten befallen dann rote Blutkörperchen, die die Parasiten in eine membranbegrenzte parasitophore Vakuole einschließen. Im Lichtmikroskop erscheinen die Erreger ringförmig (Ringstadien) mit einer zentralen Nahrungsvakuole und einem randständigen, dunkel gefärbten Kern. Diese Ringformen wachsen unter Verbrauch von Glucose und Hämoglobin zu Schizonten.

Ist der Schizont herangereift, zerfällt er in viele Merozoiten, der Erythrozyt platzt, und die Merozoiten suchen neue Erythrozyten auf. Meist läuft dieser Schizogonie-Zyklus nach kurzer Initialphase in regelmäßigen Zeitintervallen ab (siehe Tabelle). Der gleichzeitige Zerfall der roten Blutkörperchen ruft bei den Patienten Fieber hervor, daher war die Malaria lange Zeit unter der Bezeichnung Wechselfieber bekannt.

Nach einer oder mehreren Schizogonie-Generationen entwickeln sich einige Plasmodien zu Geschlechtsstadien, die eine Zeit lang im Blut zirkulieren. Werden sie von einer Stechmücke aufgenommen, setzt sich die Entwicklung der Parasiten im Mitteldarm des Insekts fort, wo schließlich die befruchtete Eizelle entsteht. Aus ihr entwickeln sich durch Kernvermehrung tausende von Sporozoiten. Einige wandern zur Speicheldrüse und mit deren Übertragung auf einen neuen Wirt schließt sich der Parasitenzyklus. Dessen Dauer ist von der Plasmodien-Art und der Außentemperatur abhängig. Bei 20 bis 28 Grad Celsius beträgt er 8 bis 14 Tage.

 

Übertragungswege Außer über Mückenstiche werden Plasmodien – wenn auch selten – durch die Transfusion von Blut oder Plättchenpräparaten und die Transplantation von Knochenmark und Organen übertragen. Immer wieder gelangen außerdem infizierte Mücken über Flugzeuge oder im Gepäck von Passagieren in Nicht-Endemiegebiete und verursachen dort seltene Einzelerkrankungen - die so genannte Flughafen- oder Gepäck-Malaria.

 

Eine Besonderheit weisen diejenigen Plasmodien-Arten auf, die gemäßigte Zonen bevorzugen. Bei Plasmodium vivax und Plasmodium ovale entstehen nach Infektion der Leber neben den Gewebeschizonten so genannte Hypnozoiten. Dabei handelt es sich um „schlafende“ Parasitenstadien - kleine, einkernige Gebilde, die monate- oder jahrelang unbemerkt in der Leber persistieren. Aus ihnen können sich wiederum Schizonten entwickeln, die den Parasitenzyklus und damit die Erkrankung neu ankurbeln (rekurrente oder sich wiederholende Infektionen).

Vielleicht verschaffen die Hypnozoiten den Parasiten in gemäßigten Klimazonen Selektionsvorteile. Denn die Vermehrung der Parasiten kann zum Beispiel im nächsten Sommer wieder einsetzen, wenn die Bedingungen für die Überträger-Mücken wieder optimal sind, so die Theorie einiger Wissenschaftler. Weder bei Plasmodium falciparum noch bei Plasmodium vivax treten solche Dauerstadien auf. Allerdings beobachten Ärzte bei Plasmoidum falciparum oft ein Wiederaufflammen der Infektion, hier jedoch durch ungenügende Behandlung oder Resistenzentwicklung gegen die eingesetzten Medikamente verursacht. Nach Infektionen mit Plasmodium malariae bleibt die Zahl der Parasiten im Körper oft unter der Nachweisgrenze, und Infizierte fühlen sich gesund. Nach Monaten oder Jahren kann sich der Parasit dann jedoch mit Krankheitssymptomen bemerkbar machen.

Oft verwechselt

Eine Malaria-Erkrankung beginnt meist 8 bis 30 Tage nach der Infektion mit grippeähnlichen Symptomen. Vor allem nach der Einnahme von Medikamenten zur Prophylaxe kann sich die asymptomatische Phase jedoch um Wochen oder Monate verlängern. Typisch ist vor allem Fieber, das mit oder ohne zusätzliche Symptome wie Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Übelkeit, Schwächegefühl, Erbrechen, Durchfall und Husten auftritt. Oft nehmen die Betroffenen die Krankheitszeichen nicht ernst und verwechseln sie mit denen eines grippalen Infekts oder einer Magen-Darm-Infektion.

Ein klassischer Malaria-Anfall beginnt mit einem Temperaturanstieg auf etwa 39 Grad Celsius. Für zehn Minuten bis eine Stunde leiden die Patienten dann an Schüttelfrost. Danach steigt die Temperatur weiter auf 40 bis 41 Grad Celsius an. Ein Schweißausbruch beendet meist den Anfall, der typischerweise in den Nachmittags- und Abendstunden auftritt. Danach fühlt sich der Patient meist wieder wohl – bis der nächste Anfall beginnt.

Bei Menschen, die nicht aus Endemiegebieten stammen, setzen die Symptome bereits bei einer niedrigeren Parasitenzahl ein als bei der Bevölkerung in Endemiegebieten, die mit der Zeit eine gewisse Immunität gegen die Erkrankung entwickelt. Die Menschen erkranken dann seltener und nicht mehr schwer. Allerdings nimmt dieser immunologische Schutz ab, sobald die Menschen das Endemiegebiet verlassen und den Infektionen nicht mehr ausgesetzt sind. Epidemien entstehen häufig dann, wenn nicht-immune Menschen in Hochendemiegebiete ziehen.

 

Malaria bei Reisenden Jährlich reisen 25 bis 30 Millionen Menschen aus nicht tropischen Ländern in Malariagebiete. 10.000 bis 30.000 erkranken an einer Infektion mit Plasmodien. Nach Deutschland werden jährlich 800 bis 1000 Malaria-Infektionen importiert, bei zwei Dritteln handelt es sich um Malaria tropica, 80 Prozent der Erkrankten haben sich in Afrika südlich der Sahara infiziert. Besonders häufig kehren Menschen bei Reisen nach Kenia, Ghana, Nigeria, Gambia und Kamerun mit Malaria nach Deutschland zurück. Die Zahl der aus Asien importierten Infektionen ist rückläufig, insgesamt machen sie etwa 10 Prozent der Malaria-Erkrankungen hier zu Lande aus. Häufigste Infektionsgebiete sind Indien, Indonesien, Pakistan und Papua-Neuguinea. Kaum ein Malaria-Erkrankter infiziert sich nach Angaben des RKI auf dem amerikanischen Kontinent. Die Letalität der Patienten liegt in Deutschland bei 2 Prozent, im Vergleich zu anderen Industrienationen ist diese Rate hoch. Ursache ist fast ausschließlich eine Infektion mit Plasmodium falciparum. Bei den in Deutschland verstorbenen Malaria-Patienten handelte es sich vorwiegend um Reisende ohne beziehungsweise ohne ausreichende Malaria-Prophylaxe, deren Erkrankung meist sehr spät oder gar nicht diagnostiziert wurde, schreibt das RKI.

 

Bei der Malaria tropica kommt es zu sehr hohen Parasitämien, bis zu 20 Prozent der roten Blutkörperchen sind dann mit Plasmodien infiziert. Dies führt bei nicht immunen Menschen oft rasch zu einem schweren Krankheitsverlauf. Unbehandelt dauert die Erkrankung zwei bis drei Wochen. An einer komplizierten Malaria tropica sterben 20 Prozent der Patienten. Betroffen sind vor allem Reisende aus Nicht-Endemiegebieten sowie Kinder und Schwangere aus der einheimischen Bevölkerung. Eine Schwangerschaft erhöht wegen der damit einhergehenden Immunsuppression das Risiko für eine Malaria-Erkrankung um das Vierfache. Die Wahrscheinlichkeit, daran zu sterben, ist für Schwangere doppelt so hoch wie für nicht Schwangere. Aber nicht nur für die Frau ist das Risiko durch die Schwangerschaft hoch. Auch der Fetus ist in Gefahr: In Endemiegebieten gehen bis zu 60 Prozent der Fehlgeburten auf Malaria zurück.

Ungeschützte Kinder

Für Kinder aus Endemiegebieten ist die Erkrankung dann gefährlich, wenn die protektive Immunität durch Antikörper der Mutter mit etwa sechs Monaten langsam nachlässt. Bis das Kind eine eigene Immunantwort aufgebaut hat, ist es besonders empfänglich für schwere Infektionen. Viele Kinder sterben innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der ersten Symptome. Ständige Erkrankungen hemmen zudem die Fortschritte der Kinder und bremsen deren physische und kognitive Entwicklung.

Typisch für schwere Verlaufsformen der Malaria tropica ist eine Parasitenlast von mehr als 105 befallenen Erythrozyten pro Mikroliter Blut. Häufig kommt es zu metabolischen Komplikationen: Die Parasiten bauen Glucose durch anaerobe Glykolyse ab. Dadurch entsteht einerseits wenig Energie und der Glucose-Umsatz ist sehr hoch, andererseits wird dabei Lactat frei. Die Patienten leiden daher unter Hypoglykämie und einer Azidose. Die Hypoglykämie wird zusätzlich dadurch verstärkt, dass die durch die Infektion freigesetzten immunologischen Botenstoffe die Gluconeogenese in der Leber hemmen.

Durch die Zerstörung der Erythrozyten entsteht zudem eine Anämie. Da die Milz infizierte rote Blutkörperchen abbaut und durch die Infektion freigesetzte Zytokine die Neubildung der Blutzellen hemmen, wird die Blutarmut noch verstärkt. Durch Mangelernährung und Schwangerschaft verfügen Kinder und Frauen meist nur über unzureichend gefüllte Eisenspeicher, wodurch die Anämie bei der einheimischen Bevölkerung oft schwerwiegendere Auswirkungen hat als bei Reisenden.

Vor allem bei Plasmodium falciparum haben Wissenschaftler das Phänomen der Zytoadhärenz beobachtet. 24 bis 36 Stunden nach Beginn der Infektion bilden die befallenen roten Blutkörperchen knopfförmige Vorwölbungen auf der Oberfläche. Dabei gelangt ein hochmolekulares Antigen an die Oberfläche der Zellen, das an spezifische Rezeptoren auf den Endothelzellen bindet. Die roten Blutkörperchen heften sich damit an die Kapillarwand und behindern dadurch die lokale Blutzirkulation. Der entstehende Sauerstoffmangel schädigt Zellen und Organe. Außerdem lagern sich infizierte und nicht infizierte Erythrozyten auf Grund ähnlicher Mechanismen zu Rosetten zusammen.

Zerebrale Malaria

Besonders betroffen von Anämie, Zytoadhärenz, Rosettenbildung und metabolische Störungen und der damit einhergehenden reduzierten Sauerstoffversorgung ist das Gehirn. Es kommt zur zerebralen Malaria mit Bewusstseinseintrübungen und zerebralen Krampfanfällen bei Erwachsenen. Kinder fallen oft in ein Koma. 15 bis 30 Prozent von ihnen sterben an der komplizierten Form der Malaria. Überleben sie die schwere Erkrankung, tragen etwa 10 Prozent neurologische Folgeschäden davon.

Seltener bei Menschen aus Endemiegebieten, dafür häufiger bei Reisenden kommt es zu Nierenversagen, das zwar lebensbedrohlich, aber reversibel ist. Bei Patienten, die bereits unter anderen Komplikationen leiden, treten oft zusätzlich pulmonale Ödeme auf. Typisch für Infektionen mit Plasmodium falciparum sind auch Durchfälle.

Patienten mit einer schweren Plasmodium-vivax-Infektion entwickeln weder zerebrale Malaria noch Durchfälle, pulmonale Ödeme oder Nierenversagen, dafür jedoch eine schwere Anämie. Eine wichtige späte Komplikation ist die Milzruptur, die zwei bis drei Monate oder später nach Verschwinden der Parasiten aus dem Blut auftritt. Meist ist sie assoziiert mit einem Trauma – bereits das Abtasten des Organs von einem Arzt kann allerdings ausreichen.

Die von Plasmodium malariae hervorgerufene Malaria quartana verläuft wegen der niedrigen Parasitenzahlen meist mild. Typische Komplikation ist eine Nierenschädigung, die so genannte Glomerulonephritis. Dabei lagern sich Immunkomplexe aus Wirtsantikörpern mit Plasmodienantigen und Komplement in den Glomeruli ab, die für eine Entzündung sorgen.

Diagnostik per Lichtmikroskop

Entscheidend für die Behandlung ist eine zuverlässige Diagnostik. Nach Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG) sollte jeder Mensch, der unter Fieber leidet und vor drei Tagen bis einem Jahr aus einem Malariagebiet zurückgekehrt ist, auf Malaria hin untersucht werden. Der Fiebertyp spielt dabei keine Rolle.

Goldstandard in der Diagnostik ist noch immer die Lichtmikroskopie. Sie ist schnell, die Diagnose kann innerhalb von zehn Minuten gestellt werden. Außerdem wird dafür nur wenig Blut benötigt, ein Piekser in den Finger reicht aus. Die Methode liefert zudem Informationen über die Parasitenlast sowie die Parasitenart und ist relativ kostengünstig. Dazu wird ein dünner Blutausstrich und ein dicker Tropfen angefertigt. Beim dünnen Blutausstrich entsteht eine hauchdünne Schicht Blut, in der die Parasiten in den roten Blutkörperchen nachgewiesen sowie bestimmt werden können. Niedrige Parasitämien können hierbei jedoch übersehen werden.

Beim dicken Tropfen handelt es sich hingegen um eine Anreicherungsmethode, für die die Erythrozyten lysiert werden, um die Parasiten nachzuweisen. Beide Präparate werden, wenn möglich, mit Giemsa gefärbt. Nachteil der Diagnostik per Mikroskop ist, dass das Ergebnis sehr stark von der Erfahrung desjenigen abhängt, der die Präparate im Mikroskop beurteilt. Während dies in Endemiegebieten kaum ein Problem darstellt, könnte es sich in den Industrieländern, die mit der Erkrankung weniger häufig konfrontiert sind, als solches herausstellen. Die Malariadiagnostik sollte daher in einem spezialisierten Labor erfolgen. Ein positiver Befund gilt als Beweis für eine Plasmodien-Infektion, ein negatives Ergebnis schließt Malaria jedoch nicht aus. Die Untersuchung muss dann mehrmals wiederholt werden.

Möglich ist auch der immunologische Nachweis von Parasitenantigen aus dem Serum. Unter fachkundigem Einsatz hat er eine vergleichbare Sensitivität wie der dicke Tropfen. Für Reisende ist der Test jedoch weniger geeignet, zudem oft besonders starke Infektionen zu falsch negativen Ergebnissen führen.

Da spezifische Antikörper bei einem Menschen, der sich zum ersten Mal mit den Parasiten infiziert hat, erst sechs bis zehn Tage nach Krankheitsbeginn auftauchen, ist die Serologie für die Diagnostik eines akuten Malariaanfalles ungeeignet.

Welche Therapie ein Patient erhält, ist abhängig vom Erreger, der Resistenzlage, der zuvor angewandten Chemoprophylaxe und dem klinischen Bild der Erkrankung. Nach Ansicht des RKI sollte eine Behandlung hier zu Lande immer im Krankenhaus erfolgen, möglichst in einer Einrichtung mit tropenmedizinischer Erfahrung und einer intensivmedizinischen Station.

Medikamentöse Therapie

40 Jahre lang war Chloroquin (zum Beispiel Chlorochin®, Weimerquin®, Resochin®), ein 4-Aminochinolin, Mittel der Wahl und das wichtigste Malaria-Medikament - bis sich Resistenzen innerhalb der Parasitenpopulation verbreiteten.

Bei Plasmodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae sind diese allerdings selten. Daher ist Chloroquin nach Einschätzung von RKI und DTG noch immer Mittel der Wahl bei Malaria tertiana und Malaria quartana. Da der Arzneistoff bei Malaria tertiana nicht gegen die Hypnozoiten in der Leber wirkt, sollten die Patienten anschließend mit Primaquin behandelt werden. Allerdings müssen die Ärzte zuvor einen Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel ausschließen, weil Primaquin ansonsten massive Hämolysen auslösen kann.

Als sich die Chloroquin-Resistenzen vor allem bei Plasmodium falciparum rasch verbreiteten, wichen die Ärzte zunächst auf die in den 70er-Jahren entwickelte Kombination Pyrimethamin/Sulfadoxin (Fansidar®) aus. Allerdings entstanden auch gegen diese Wirkstoffkombination rasch Resistenzen. Wegen schwerer Nebenwirkungen (epidermale Nekrolysen, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom), die unter anderem zu Todesfällen führten, ist das Präparat in Deutschland nicht mehr zugelassen. In Afrika wird es allerdings noch relativ häufig eingesetzt.

Bei Malaria tropica empfehlen RKI und DTG heute auf Grund der Resistenzsituation den Einsatz von Mefloquin (Lariam®), Atovaquon/Proguanil (Malarone®) oder Chinin. Patienten mit komplizierter Malaria tropica sollten Chinin in Kombination mit Doxycyclin erhalten.

 

Impfstoffentwicklung Bislang steht für die Malaria kein Impfstoff zur Verfügung, obwohl Wissenschaftler bereits in den 70er-Jahren zeigten, dass bestrahlte Sporozoiten eine schützende Immunantwort hervorrufen. Für die Anwendung außerhalb eines Forschungslabors ist diese Impfstrategie jedoch ungeeignet. Ganz nah glaubte man sich einem wirksamen Impfstoff, als der Kolumbianer Professor Manuel E. Patarroyo in den 90er-Jahren die von ihm entwickelte SPf66-Vakzine in großen Feldstudien erprobte. Die Enttäuschung war groß, als sich kein protektiver Effekt zeigte. Frühe kleinere klinische Studien aus Südamerika und eine aus Afrika hatten eine Wirksamkeit belegt. In einem neuen Ansatz testet der Südamerikaner derzeit ein ringförmiges Antigen aus einem Teil der Sequenz des Merozoiten-Oberflächenantigens MSP-1. Die ringförmige Konstruktion soll das Antigen stabilisieren.

Am weitesten fortgeschritten ist derzeit eine als RTS,S bezeichnete Malaria-Vakzine, an deren Entwicklung GlaxoSmithKline und das amerikanische Walter Reed Army Institute for Research beteiligt ist. Der Impfstoff besteht aus verschiedenen Antigenen unterschiedlicher Parasitenstadien, die in leere Hepatitis-B-Virus-Partikel eingebracht werden. In klinischen Studien an freiwilligen Probanden waren diese vor einer Infektion geschützt. Ein halbes Jahr später war der Effekt jedoch nicht mehr nachweisbar. Der Impfstoff befindet sich derzeit in klinischen Studien der Phase II.

Weitere Impfstoffe werden von einigen Labors weltweit entwickelt. Ob sie wirken und wie lange ist derzeit jedoch noch völlig unklar. Einige Institute arbeiten auch an DNA-Vakzinen gegen Malaria, die bereits in Feldstudien in Gambia und Kenia getestet werden.

Besonders wichtig für die Endemiegebiete wäre die Entwicklung eines Impfstoffs, der die Übertragung des Parasiten verhindert (Transmissions-blockierende Vakzine). Geimpft wird dabei mit Antigenen aus Geschlechtsstadien. Sticht eine Stechmücke einen so Geimpften, so nimmt sie mit dem Blut auch Antikörper gegen diese Stadien auf. Die Antikörper greifen dann auch im Moskito die Geschlechtsstadien an. Damit könnte diese Stechmücke die Infektion nicht mehr auf einen anderen Menschen übertragen und der Parasitenzyklus wäre unterbrochen. Nur so bestände Aussicht auf die Ausrottung der Plasmodien. Westliche Pharmafirmen und die Armee sind an solchen Impfstoffen jedoch wenig interessiert.

 

Vor allem in Südostasien, aber auch vereinzelt in Südamerika, traten bereits in den 80er-Jahren Resistenzen gegen Mefloquin auf. Die meisten Stämme in Afrika sind jedoch noch Mefloquin-sensitiv. Das bereits im 19. Jahrhundert gegen Malaria eingesetzte Chinin tauchte als Behandlungsoption wieder auf, als sich die Resistenzen gegen andere Präparate verbreiteten. Allerdings gibt es auch gegen diesen Arzneistoff in Südostasien und Südamerika bereits resistente Plasmodien.

Die Kombination Atovaquon/Proguanil ist seit 1997 in Deutschland zur Behandlung der Malaria auf dem Markt. Im Vergleich zu den gefürchteten neuropsychiatrischen Nebenwirkungen Mefloquins zeigt die neue Kombination ein recht günstiges Profil unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Bislang ist dieses Präparat auch in den Multiresistenzgebieten im Norden Thailands an der Grenze zu Myanmar und Kambodscha wirksam.

Doxycyclin allein ist zur Therapie der Malaria nicht geeignet. Vor allem von den englischsprachigen Ländern wird es jedoch zur Prophylaxe bei Mefloquin-Resistenzen alternativ zu Atovaquon/Proguanil eingesetzt. Allerdings besteht die Gefahr einer Photosensibilisierung, die das Präparat vor allem für Reisen in die Tropen infrage stellt. In Deutschland ist Doxycyclin für die Malariaprophylaxe nicht zugelassen.

Halofantrin (Halfan®) wird in Deutschland wenn überhaupt, nur unter strenger klinischer Überwachung eingesetzt, weil unter Behandlung mit diesem Präparat Herz-Rhythmus-Störungen auftreten können. Aus diesem Grund wird es heute auch nicht mehr als Notfall-Medikation empfohlen.

Die erst im vergangenen Jahr in Deutschland zugelassene Kombination Lumefantrin/Artemether (Riamet®) hat bislang noch keinen Eingang in die Behandlungsempfehlungen der DTG und des RKI gefunden. Es eignet sich für die Therapie der Malaria tropica in Gebieten mit bekannten Multiresistenzen. Das Präparat ist nicht geeignet für die Prophylaxe und auch nicht zur Therapie der Malaria tertiana. Als Notfall-Medikation wird es inzwischen für Multiresistenzgebiete empfohlen.

Schwangere und Kinder

Zur Therapie von Schwangeren kommt Chloroquin, eventuell in Kombination mit Proguanil in Frage. Für Mefloquin gibt es Anwendungs-Erfahrungen ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel. Bei Malaria tropica aus Resistenzgebieten setzen die Ärzte Chinin ein. Für alle anderen Präparate bestehen Kontraindikationen, wie für Doxycyclin, Halofantrin, Atovaquon/Proguanil und Primaquin, oder es fehlen ausreichende Erfahrungen.

Für Kinder, die an Malaria erkrankt sind, empfiehlt die DTG Mefloquin, bei komlizierter Malaria Chinin in Kombination mit Clindamycin, da Doxycyclin bei Kindern unter acht Jahren kontraindiziert ist. Zur Anwendung von Atovaquon/Proguanil fehlen Daten bei Kindern. Lumefantrin/Artemether ist in Europa erst ab einem Alter von zwölf Jahren und einem Gewicht von 35 Kilogramm zugelassen. Von Reisen in Hochendemiegebiete, vor allem wenn dort Multiresistenzen auftreten, sollte Schwangeren und Eltern mit kleinen Kindern abgeraten werden.

Zur Chemoprophylaxe bei Reisen stehen dieselben Medikamente zur Verfügung wie für die Therapie. Die DTG gibt die Empfehlungen für Deutschland heraus und passt sie an neue Situationen und die Neuzulassung von Medikamenten an. Für viele Gebiete rät die DTG inzwischen nicht mehr zu einer Chemoprophylaxe, sondern beschränkt sich auf Empfehlungen zur Notfalltherapie (Stand-by-Therapie), die ein Reisender mit sich führen sollte. Nur für Reisen nach Afrika südlich der Sahara, einen Großteil von Indien, wenige Gebiete in Südamerika und Teile Indonesiens sowie Papua-Neuguineas empfiehlt die DTG die Malariaprophylaxe mit Mefloquin oder alternativ mit Atovaquon/Proguanil. Bei der Einnahme von Mefloquin zur Chemoprophylaxe ist zu beachten, dass Reisende damit bereits zwei bis drei Wochen vor Abreise beginnen sollten, da sie dann das Präparat noch rechtzeitig wechseln können, sollten unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Die Medikamenteneinnahme muss bis vier Wochen nach Verlassen des Malariagebiets fortgesetzt werden, weil der Arzneistoff den Leberstadien der Parasiten nichts anhaben kann.

Einziges weiteres Gebiet, für das die DTG eine Chemoprophylaxe empfiehlt, sind die Multiresistenzgebiete im Norden Thailands. Da auch Mefloquin seine Wirksamkeit gegen die dort vorkommenden Plasmodien verloren hat, sollten Reisende hier Atovaquon/Proguanil zur Prophylaxe einnehmen. Im Gegensatz zu Mefloquin reicht die Einnahme von Atovaquon/Proguanil ein bis zwei Tage vor und bis sieben Tage nach Aufenthalt im Malariagebiet (maximal 28 Tage) aus, da das Präparat ein günstigeres Nebenwirkungsprofil hat und auch die Leberstadien bekämpft.

Wichtig ist eine individuelle Beratung der Reisenden. Sie sollten auch darauf hingewiesen werden, dass die Malaria-Empfehlungen unterschiedlicher Länder sehr verschieden ausfallen können, sie sich von anderen Reisenden jedoch nicht verunsichern lassen sollten. Außerdem muss ihnen klar werden, dass keine medikamentöse Prophylaxe einen 100-prozentigen Schutz gewährt. Tritt trotz Chemoprophylaxe Fieber auf, sollten sie daher unbedingt einen Arzt aufsuchen.

Angesichts der Resistenzentwicklungen gewinnt die Expositionsprophylaxe an Bedeutung. Von vielen Reisenden wird unterschätzt, dass sich damit das Risiko für eine Erkrankung erheblich senken lässt. Zur Expositionspropyhlaxe gehören zum Beispiel Moskitonetze. Das RKI empfiehlt Reisenden mit Pyrethroiden imprägnierte Netze, vor allem Besuchern afrikanischer Endemiegebiete, Rucksacktouristen und Langzeitreisenden. Außerdem sollte man in Malariagebieten vor allem in der Dämmerung und nachts Arme und Beine bedeckende helle Kleidung tragen, unbedeckte Hautstellen mit Repellents (mit den Wirkstoffen DEET oder Bayrepel) einreiben und mückenfreie Räume (durch Klimaanlage und Fliegengitter) aufsuchen. Zusätzlichen Schutz bieten Insektizide in Aerosolen oder Räucherspiralen („Mosquito coils“).

Neue Medikamente

Kaum ein neues Malaria-Medikament wird heute ohne die Unterstützung von gemeinnützigen Organisationen und Initiativen entwickelt. Denn für die Pharmaindustrie lohnt sich der Einsatz nicht, da sich die Patienten, für die die Therapie hauptsächlich in Frage kommt, die Präparate nicht leisten können. Für ältere Medikamente, die bereits aus dem Patentschutz entlassen wurden, haben viele von Malaria betroffene Länder mit Hilfe der WHO die Produktion der Medikamente selbst übernommen, um sie der Bevölkerung kostengünstig zur Verfügung stellen zu können.

Einige Neuentwicklungen basieren auf Artemisinin, dem gegen Plasmodien wirksamen Inhaltsstoff der chinesischen Heilpflanze Artemisia annua. So wurden mit Unterstützung der WHO Artesunat-Rektalkapseln hergestellt. Bei deren wirksamem Inhaltsstoff handelt es sich um ein wasserlösliches Derivat des Artemisins. Die Applikationsform soll eine Erstbehandlung von Patienten mit akuter Malaria ermöglichen, die Medikamente nicht per os einnehmen können und für die keine parenterale Therapie zur Verfügung steht. Mit dieser neuen Darreichungsform soll Zeit gewonnen werden, um sich sachkundige Hilfe zu holen. Nach Angaben der WHO steht das Präparat kurz vor der Zulassung. Die Organisation hat große Feldstudien geplant. Mehr als 100.000 Patienten sollen dieses Präparat in den nächsten ein bis zwei Jahren erhalten. Gleichzeitig soll die Bevölkerung für Diagnose und Therapie der Malaria besser geschult werden.

Vom Walter Reed Army Institute of Research in den USA wird derzeit zudem eine Artemisin-Formulierung zur intravenösen Gabe für die Therapie der komplizierten Malaria entwickelt. Zur peroralen Applikation wird Artesunat zum Beispiel in Kombination mit Pyronaridin weiterentwickelt. Ein weiteres Artemisinin-Derivat erforscht die Firma Bayer in Zusammenarbeit mit der Universität von Hongkong. Artemison hat sich in präklinischen Versuchen als wesentlich wirksamer als Artesunat erwiesen. Klinische Studien sollen im nächsten Jahr beginnen, 2005 soll das Präparat auf den Markt kommen.

Auf dem gleichen Wirkprinzip wie Artemisinin basiert eine neue Klasse von Malaria-Medikamenten: die synthetischen Peroxide. Auf Grund ihrer chemischen Struktur sind sie einfacher zu handhaben als die komplexen Artemisinine. Die Entwicklung dieser Gruppe von Medikamenten wird unter anderem vom Schweizer Tropeninstitut in Basel und dem Pharmariesen Roche in Zusammenarbeit mit Medicines for Malaria Venture (MMV, siehe Kasten) vorangetrieben.

 

Initiativen Verschiedene Organisationen weltweit setzen sich für die Bekämpfung der Malaria ein. So hat die Versammlung der Vereinten Nationen den Zeitraum von 2001 bis 2010 zur „Roll Back Malaria“-Dekade erklärt. Gegründet wurde die gleichnamige weltweite Kooperation 1998 von der WHO, dem Entwicklungsprogramm der Vereinten Nationen (UNDP) und der Weltbank. Später kamen weitere Partner hinzu. Ziel der Inititative ist es, bis 2010 die Malaria weltweit um die Hälfte zu reduzieren.

Malaria ist auch eine der Krankheiten, die in das „Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases“ (TDR) aufgenommen wurde. Dabei handelt es sich um ein 1975 gegründetes unabhängiges weltweites Programm, dass die wissenschaftliche Zusammenarbeit auf dem Gebiet fördern will. Unterstützt wird es ebenfalls vom UNDP, der Weltbank und der WHO. Die Inititative konzentriert sich auf vernachlässigte Infektionskrankheiten, unter denen vor allem die Bevölkerung armer Länder leidet. Diese Länder sollen unter anderem unterstützt werden, die Erforschung neuer oder verbesserter Ansätze zur Kontrolle von Krankheiten selbst zu übernehmen.

Die Malaria Vaccine Initiative (MVI) wurde 1999 mit Geldern der Bill und Melinda Gates Stiftung gegründet. Sie gehört zum Programm for Appropriate Technology in Health (PATH), einer internationalen Nonprofit-Organisation, die die Gesundheit von Frauen und Kindern verbessern will. Ziel der MVI ist die Entwicklung von Impfstoffen gegen Malaria.

Mit der Erforschung neuer Malaria-Medikamente beschäftigt sich Medicines for Malaria Venture (MMV), unterstützt von der WHO, der International Federation of Manufacturers Association, der Weltbank und anderen.

Bei der Multilateral Initiative on Malaria (MIM) handelt es sich um einen weltweiten Zusammenschluss von Organisationen und Einzelpersonen, die den Einfluss der Forschung und deren Ergebnisse auf die Malaria in Afrika ausweiten will.

 

GlaxoSmithKline entwickelt zusammen mit der Universität von Liverpool und mit Unterstützung der WHO eine neue Wirkstoffkombination für den Einsatz bei unkomplizierter Malaria: Chlorproguanil/Dapson (Lapdap). Klinische Studien haben bereits die Verträglichkeit und gute Wirksamkeit bei Sulfadoxin/Pyrimethamin-resistenten Stämmen belegt. Jetzt soll untersucht werden, ob die zusätzliche Kombination mit Artemisinin weitere Vorteile bringt.

Die Universität Heidelberg ist an einem Projekt beteiligt, das den Einsatz von Methylenblau in Kombination mit Chloroquin bei Malaria untersucht. Der Farbstoff wurde bereits vor mehr als 100 Jahren von Paul Ehrlich gegen Malaria eingesetzt. In den 60er-Jahren geriet der Wirkstoff angesichts der Entwicklung neuer Malaria-Medikamente in Vergessenheit. An der Universität Gießen arbeiten Forscher an einem ursprünglich als Antibiotikum zugelassenen Wirkstoff.

 

Einfache Erfolgsstrategien Nicht durch die Entwicklung neuer Medikamente oder gar Impfstoffe, sondern mit Schulungsmaßnahmen der Bevölkerung haben WHO und andere Organisationen in den vergangenen Jahren Fortschritte bei der Bekämpfung der Malaria erzielt. So beobachteten Mitarbeiter des TDR, dass die Therapie von Kindern in den Endemiegebieten meist in den Händen ihrer Eltern liegt, die ihre Kleinen zu Hause behandeln. Es stellte sich heraus, dass die Behandlung oft nicht vollständig oder unangemessen war. Um die Compliance zu verbessern, hat die Organisation der Bevölkerung in Einzeldosen verpackte Malaria-Medikamente zur Verfügung gestellt, die für die Therapie eines Kindes ausreichten. Für verschiedene Altersgruppen gab es unterschiedliche Verpackungen, die entsprechend markiert waren. Außerdem wurden diejenigen, die die Medikamente abgeben, speziell geschult. In den Dörfern wurden die Einwohner auf frühe, optimale Therapieregime aufmerksam gemacht, und sie wurden angehalten, schwer erkrankte Kinder sofort zum Arzt zu bringen. In Burkina Faso zeigte diese Programm deutliche Erfolge, meldet das TDR. In Ghana, Nigeria und Uganda laufen derzeit ähnliche Projekte, bei denen zudem ein Netz aus Ansprechpartnern für die Bevölkerung in ihren Dörfern aufgebaut wird, die für die Malaria-Therapie bei Kindern geschult wurden.

Eine der erfolgreichsten Kontrollmaßnahmen überhaupt war bislang der Einsatz Insektizid-imprägnierter Moskitonetze, meldet die WHO. Bei Studien in Gambia, Kenia und Ghana kam es durch deren Einsatz zu einem 20-prozentigen Rückgang der Todesfälle durch Malaria bei Kindern unter fünf Jahren. Die Malaria-Morbidität ging sogar um die Hälfte zurück.

Zum Imprägnieren werden inzwischen bioabbaubare Pyrethroide eingesetzt, die in „Dip-it-yourself“-Kits enthalten sind. Damit ist es der Bevölkerung möglich, die Netze selbst zu behandeln. Durch die Insektizide dringen die Mücken auch nicht durch kleinere Löcher ins Moskitonetz ein, und auch wer sich im Schlaf zu nah ans Netz bewegt, wird nicht gestochen. An dem Programm sind verschiedene Organisationen wie UNICEF, USAID, die amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention, der Wellcome Trust und andere beteiligt. Ab kommenden Januar sollen imprägnierte Moskitonetze auch in Nigeria verteilt werden – möglichst vor der Regenzeit, die im April beginnt.

 

Außerdem wurden inzwischen neue Zielstrukturen im Parasiten identifiziert, von denen die Forscher sich zusätzliche Angriffspunkte für die Malaria-Therapie erhoffen. Dazu zählt zum Beispiel die Cysteinprotease Falcipain, mit der der Parasit rote Blutzellen angreift und lysiert. Ein Hemmstoff wird derzeit von GlaxoSmithKline und MMV entwickelt. Das Pharmaunternehmen forscht auch an einem Inhibitor der Lactat-Dehydrogenase der Parasiten. Von der Entschlüsselung des Genoms von Plasmodium falciparum und der Überträgermücke, die in diesem Jahr bekannt gegeben wurde, erhoffen sich die Forscher weitere Impulse für die Entwicklung neuer Medikamente. Top

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