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Nobelpreis für einen hart erkämpften Paradigmenwechsel

04.12.2000
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Nobelpreis für einen hart erkämpften Paradigmenwechsel

von Ulrike Wagner, Darmstadt

Am 10. Dezember werden in Stockholm die Nobelpreise vergeben. Einer der nominierten Wissenschaftler für den Medizin-Nobelpreis ist Professor Dr. Arvid Carlsson. "Eine unglaubliche Reihe glücklicher Umstände" habe zu seinen Entdeckungen geführt, erklärte der schwedische Wissenschaftler am 30. November in Darmstadt. Er hielt dort auf Einladung der Firma Merck KgaA den Vortrag, den er auch nächste Woche in Stockholm halten wird.

Der 77-jährige Carlsson erhält den Preis unter anderem für seine Arbeiten über Dopamin. In den 50er Jahren beschäftigte er sich allerdings mit dem Calcium-Metabolismus. Als es damals um die Vergabe einer Professorenstelle ging, teilte man ihm mit, dass dieses Forschungsgebiet nicht im zentralen Interesse der Pharmakologie stehe - er erhielt den Posten nicht.

So musste er sich umorientieren und ging zu Bernard B. Brodie ans National Institute of Health in den USA. Dessen Arbeitsgruppe hatte gerade ein Gerät entwickelt, das sehr geringe Mengen von Serotonin im Gehirn messen konnte. Damit hatten die Wissenschaftler nachgewiesen, dass psychopharmakologisch wirksame Substanzen wie Reserpin die Serotonin-Speicher im Gehirn leeren. Reserpin ist ein Alkaloid aus der Pflanze Rauwolfia sepentina. Carlssons Idee, auch die Adrenalin- und Noradrenalin-Spiegel nach Reserpin-Gabe zu bestimmen, hielten die Amerikaner für nicht weiter interessant.

Die Entdeckung des Dopamins

Zurück in Schweden, machte er sich zusammen mit einem anderen Wissenschaftler selbst an die Arbeit. Sie fanden im Gehirn von Kaninchen, die zuvor Reserpin erhalten hatten, weder Noradrenalin noch Adrenalin - selbst wenn sie den Sympathikus stimulierten. Das Psychopharmakon schien auch die Speicher für die Catecholamine komplett zu entleeren.

Als die Forscher versuchten, die Adrenalin- und Noradrenalin-Speicher wieder zu füllen, machten sie die entscheidende Entdeckung. Denn sie gaben den Kaninchen L-Dopa. Dopamin galt damals ausschließlich als Vorstufe für Noradrenalin. Dass es sich dabei selbst um einen Transmitter handelt, vermutete kaum jemand. Die Kaninchen, die sich nach der Reserpin-Gabe nicht mehr spontan bewegen konnten, erholten sich schnell - aber offensichtlich nicht, weil sich die Noradrenalin-Speicher wieder füllten. Denn als die Wissenschaftler die Gehirne analysierten, fanden sie kein Noradrenalin. Carlssons Schlussfolgerung war die Grundlage für seine Nominierung: Dopamin muss mehr sein als bloß die Vorstufe für Noradrenalin.

Da es zu diesem Zeitpunkt keine Methode gab, Dopamin zu messen, entwickelten Carlsson und seine Mitarbeiter eine entsprechende Analysemethode. Sie wiesen damit nach, dass Dopamin im Gehirn vorhanden ist und beobachteten, dass auch diese Speicher sich nach Reserpin-Gabe leerten. Nach Gabe von L-Dopa konnten sie Dopamin wieder im Gehirn nachweisen. Die Forscher untersuchten auch die Verteilung von Dopamin im Gehirn, die sich von der des Noradrenalins unterschied: Sie fanden die Substanz in den Basalganglien.

Als Carlsson diese Entdeckungen machte, stritten die Experten noch, auf welche Weise die Erregung der Nervenzellen im Gehirn überhaupt weitergeleitet wird. Für die peripheren Nerven war die Erregungsübertragung mit Transmittern bekannt. Aber im Gehirn vermuteten die meisten Wissenschaftler eine Übertragungsleitung durch elektrische Impulse. "Alle Experten bezweifelten, dass Catecholamine etwas mit der Funktion des Gehirns zu tun haben", erklärte Carlsson.

Verbindung zwischen Dopamin und Morbus Parkinson

Dem schwedischen Forscher war aufgefallen, dass die Nebenwirkungen von Reserpin den Symptomen des Morbus Parkinson glichen, und stellte somit zum ersten Mal den Zusammenhang zwischen Dopamin und der Schüttellähmung her.

Gleichzeitig analysierte eine österreichische Arbeitsgruppe post mortem die Gehirne von Patienten mit Morbus Parkinson. Sie fanden erniedrigte Dopamin-Spiegel. Die ersten Behandlungsversuche von Parkinson-Patienten mit L-Dopa zeigten, dass Carlsson und seine Mitarbeiter auf der richtigen Spur waren. Die Akinesien verschwanden.

Carlssons Ergebnisse führten letztlich doch zu einem Paradigmenwechsel. 1965 wurden seine Theorien akzeptiert und waren die Basis für das Modell, das die Funktion von Synapsen im Gehirn erklärte.

Der schwedische Wissenschaftler beschäftigte sich jedoch nicht nur mit Dopamin. Seine Forschung führte auch zur Entwicklung der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Zudem entdeckte er, dass bei Schizophrenie-Patienten ebenfalls das dopaminerge System gestört ist. Psychopharmaka können die Erkrankung dadurch beeinflussen, dass sie die Dopaminrezeptoren blockieren.

Neue Wirkstoffe gegen Dyskinesien

Zurzeit arbeitet Carlsson an Wirkstoffen, die die Dyskinesien verhindern, unter denen Parkinson-Patienten als Nebenwirkung der langjährigen L-Dopa-Gabe leiden. Mit Antagonisten des D2-Rezeptors versucht der Forscher, das Gleichgewicht zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Wirkungen an der Synapse zu stabilisieren. Im Tiermodell war Carlsson bereits erfolgreich. Unter Gabe eines D2-Antagonisten verschwanden die Dyskinesien, ohne dass sich die restlichen L-Dopa-Wirkungen verringerten. Auch bei Parkinson-Patienten zeigte die Substanz in ersten Versuchen ähnliche Effekte. Einziges Problem: Die Wissenschaftler konnten bisher die Bindung an den Rezeptor in vitro nicht nachweisen, obwohl die Effekte in vivo eindeutig waren. Carlsson setzte den neuen Wirkstoff auch bei anderen Patienten erfolgreich ein, zum Beispiel bei Chorea Huntington und bei Schizophrenie.

Carlsson teilt sich den Medizin-Nobelpreis mit dem Amerikaner Professor Dr. Paul Greengard von der Rockefeller-Universität, New York, und dem in Wien geborenen Professor Dr. Eric Kandel von der Columbia-Universität, New York. Der Amerikaner Greengard beschäftigte sich ebenfalls mit Dopamin und anderen Transmittern. Er analysierte deren Wirkungen an der Synapse und fand heraus, dass Phosphorylierungen bei der Übermittlung des Nervenimpulses eine entscheidende Rolle spielen.

Kandel untersuchte an einer Meeresschnecke als Modell die Funktion der Synapsen beim Lernen und Erinnern. Er fand heraus, dass für die Entstehung einer Form des Kurzzeitgedächtnisses die Phosphorylierung in der Synapse eine wichtige Rolle spielt. Für die Entstehung des Langzeitgedächtnisses ist außerdem die Neubildung von Proteinen erforderlich, wodurch sich Form und Funktion der Synapse ändern. 

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